Cuvinte cheie: microbiom, metabolomica, diabet zaharat tip 2, prebiotice, probiotice.

Vedere de ansamblu

Datele privind efectele florei intestinale asupra sănătăţii umane trec în ultimii ani de la stadiul de presupunere/intuiţie/observaţie la stadii tot mai avansate de cunoaştere. Se conturează deja o medicină a microbiomului (flora intestinală fiind principala componentă), o ramură aflată în plin elan. Ea aduce şi va aduce date noi privind legăturile dintre alimentaţia noastră şi bolile legate de alimentaţie. O altă ramură a ştiinţelor nutriţionale moderne, aflată în legătură, este metabolomica, o ramură ce are ca scop identificarea produşilor rezultaţi prin digestia diferitelor alimente şi a legăturilor acestor produşi (metaboliţi) cu diferite fenomene biologice. Mai concret: din digestia diferitelor tipuri de grăsimi, proteine, glucide, fibre rezultă, prin acţiunea florei intestinale (microbiomul) diferiţi metaboliţi care au efecte protective sau, dimpotrivă, nocive în raport cu apariţia bolilor cu latură nutriţională: obezitatea, diabetul zaharat, ficatul gras etc. Astfel de produşi pot fi, în prezent, identificaţi, măsuraţi şi corelaţi cu diferite date referitoare la starea de sănătate. Metabolomica aduce răspunsuri la întrebări precum: “de ce sau prin ce sunt sănătoase fibrele?” sau “de ce consumul mare de grăsimi poate fi asociat cu rezistenţa la insulină?”, “prin ce este brocoli un aliment anticancerigen?” ş.a.m.d. În viitor rafinarea acestor ştiinţe, mai precis analiza individuală a microbiomului şi metaboliţilor rezultaţi din acţiunea microbiomului, va putea conduce la o nutriţie tot mai personalizată din punct de vedere biochimic. O nutriţie “de precizie” (acesta este conceptul şi dezideratul). Spre exemplu un pacient va putea, cândva, probabil nu foarte departe de prezent, primi un anume tip de “iaurt personalizat” aşa încât flora lui intestinală să se amelioreze şi să-i reducă riscul de apariţie a unui diabet tip 2. Un alt pacient ar putea afla că un anume meniu, cu includerea sau evitarea anumitor alimente specifice i-ar optimiza şansele de apariţie a unei boli punctuale. De exemplu cardiomiopatia dilatativă, o afecţiune cu posibile rădăcini metabolice. Dealtfel se ştie în prezent că alimentaţia este foarte legată de apariţia bolilor, de la cele metabolice clasice (obezitatea, diabetul tip 2, ficatul gras, hiperuricemiile şi guta, bolile cardiovasculare aterosclerotice etc.) la cancere, boli digestive, autoimune etc. Ştiinţa doar aduce tot mai multe elemente concrete de legătură şi posibile intervenţii, inclusiv componente tot mai bine documentate legate de microbiom. Intervenţiile centrate pe sănătatea microbiomului sunt tot mai de actualitate şi e posibil ca intervenţii clasice deja dovedite benefice să-şi găsească explicaţii în această ramură. Aşa este, într-o măsură, cazul dietei mediteraneene (dietă protectivă cardiovascular) sau al dietelor cu importantă componentă vegetală, inclusiv (dar nu exclusiv) dietele vegetariene sau chiar vegane. Aceste tipare de alimentaţie sunt asociate cu diferite beneficii asupra sănătăţii iar microbiomul ar putea juca un rol important. De asemenea, o parte din beneficiile fructelor şi legumelor, clase dovedite de decenii ca fiind protectoare în raport cu infarctul miocardic şi riscul cardiovascular/aterosclerotic s-ar putea explica, cel puţin parţial, prin efecte benefice asupra microbiomului. De asemenea, prin aceleaşi mecanisme dar în sens invers s-ar putea explica efecte nocive ale “alimentaţiei occidentalizate”. Alterarea microbiomului este o preocupare tot mai largă în studiul obezităţii, diabetului zaharat, sindromului de intestin iritabil, bolilor reumatologice, autoimune, inflamatorii, infecţioase, alergice şi chiar cardiovasculare sau psihiatrice.

Microbiomul: roluri şi implicarea în apariţia bolilor

Microbiomul uman este compus din 500-1000 de specii de bacterii şi alte microorganisme, majoritatea cu sediul în colon, dar cu teritorii importante şi în jejun şi ileon, cântărind 1-2 kilograme (!) la un om sănătos. În fapt întreg microbiomul împreună cu mucoasa intestinală reprezintă un veritabil şi imens organ cu funcţii digestive, imune, metabolice format din organisme simbiotice (care trăiesc în armonie cu organismul gazdă). Rolurile acestui sistem sunt multiple, de la rolul principal de digestie şi apărare imună (prin degradarea unor componente din alimentaţie, inclusiv a substanţelor toxice) la sinteza de vitamine (vitamine de grup B şi vitamina K) şi adaptarea la mediu. Numeroase efecte benefice punctuale încă se descoperă. Disfuncţia microbiomului (disbioza) este implicată în numeroase patologii, inclusiv diabetul, obezitatea, boli digestive, imune, infecţioase etc. Funcţionarea defectuoasă a microbiomului reprezintă o linie de apărare slăbită şi o vulnerabilitate a adaptării la mediu, mergând de la modificări ale permeabilităţii intestinale (“sindromul de intestin permeabil”, leaky gut) la “descătuşarea” unor gene nocive, precum genele implicate în cancere. Interacţiunea omului cu mediul înconjurător, inclusiv cu nutrienţii, are şi o componentă în care este implicat microbiomul, care, la rândul său, se află într-o conversaţie permanentă (un “cross-talk”) cu restul organelor şi sistemelor. Familiile mari de organisme aparţinând microbiomului sunt Bacteroidetes, Firmicutes, Prevotella, Ruminococcus (predominent în intestinul subţire), Bifidobacterium, Lactobacillus, Peptostreptococus, Clostridium (predominent în intestinul gros). Cinci dintre ele sunt considerate principalele componente: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria, Proteobacteria şi Verrucomicrobia, primele două însumând aprox. 90% din populaţia bacteriană.

Microbiomul sănătos, probioticele şi prebioticele

Ştiinţa nu este, în prezent, capabilă să dea o definiţie microbiomului sănătos. Motivul principal este diversitatea indivizilor, de asemenea se adaugă variaţiile temporale ale microbiomului în funcţie de alimentaţia individului, mediu, stil de viaţă, momentul analizei. Totuşi anumite repere încep să se apară, spre exemplu diversitatea speciilor şi raportul dintre anumite familii (de exemplu raportul Bacteroidetes/Firmicutes). O diversitate redusă a speciilor (aşa numita alfa-diversitate) şi un raport crescut Firmicutes/Bacteroidetes sunt exemplele tipice de reper pentru un microbiom “nesănătos”, asociat mai frecvent cu obezitatea şi bolile metabolice, deşi nu toate datele converg în această direcţie. Mai degrabă suntem în prezent într-o etapă de inventariere a diferitelor profile de microbiom asociate cu diferite tipare clinice iar viitorul va distinge dacă anumite tipare sunt şi bune locuri de acţiune pentru tratamente individualizate. Un proiect de anvergură în acest sens este Human Microbiome Project (HMP), coordonat de National Institutes of Health din Statele Unite, o bază de date amplă cu analize de microbiom şi date clinice (a cărei analiză ar aparţine în principal domeniului bioinformaticii). Tehnologia permite în prezent identificarea şi cuantificarea speciilor microbiene, mergând până la evaluarea globală a metagenomului (totalitatea genelor speciilor aparţinând microbiomului), atât din probe clasice (scaun, secreţie vaginală) cât şi din sedii noi (de ex. microbiomul pulmonar). Mai mult, noile ştiinţe numite “omice” (omics, ştiinţe al căror nume se termină în “omică”: metabolomic㸠transcriptomică, proteomică etc.) permit şi dozarea metaboliţilor rezultaţi din acţiunea florei intestinale în cursul digestiei nutrienţilor. Astfel de metaboliţi de fapt exercită efecte specifice şi ar putea fi, în viitor, o parte a unor buletine de analize “metabolomice”, ce probabil vor fi disponibile pe scară mai largă alături de analize clasice precum colesterolul circulant sau glicemia. Metabolomica vine şi cu un avantaj particular în cadrul nutriţiei clinice: de cele mai multe ori ingestia nutrienţilor este dificil de cuantificat, pe când măsurătoarea metaboliţilor anumitor nutrienţi sau anumitor categorii de nutrienţi ar aduce informaţii mult mai precise cu privire nu doar la aport (de exemplu aportul precis de grăsimi) dar şi referitoare la felul cum acest aport se reflectă în final în biologia fiecăruia. Respectiv: cât şi cum metabolizează fiecare un anume nutrient.

Dealtfel intervenţiile pe microbiom nu sunt un capitol nou al medicinei sau nutriţiei. Probioticele şi prebioticele fac de mulţi ani parte din alimentaţia “funcţională” (alimente cu roluri benefice documentate în diferite funcţii ale organismului, precum digestia) şi sunt o tot mai importantă componentă a industriei alimentare şi a pieţei de suplimente. Alimentele probiotice sau “cu probiotice” sunt cele care conţin bacterii vii (iaurt, kefir, murături, tempeh, kimchi, sauerkraut etc.) iar prebiotice sunt considerate acele componente alimentare care favorizează speciile “bune” ale microbiotei, în principal fibrele (amidonul rezistent la digestie, gume, pectine, inulină, fructooligozaharide etc.). Sursele mari de prebiotice sunt fructele şi legumele, leguminoasele (mazăre, fasole, năut, linte etc.) şi cerealele integrale, iar cea mai bună sursă o reprezintă versiunile crude (ceapă, usturoi, legume cu frunză verde, banane etc.).

Microbiomul şi diabetul zaharat

Relaţia dintre microbiom şi diabetul zaharat este una complexă. La fel şi relaţia dintre microbiom şi obezitate şi insulinorezistenţă. Obezitatea, la rândul său, este principalul factor de risc al diabetului zaharat tip 2 iar insulinorezistenţa este un fenomen central al diabetului la persoanele cu obezitate. Legătura dintre microbiom şi metabolismul carbohidraţilor (sursele de glucoză, parametrul “vârf de aisberg” ce stă la baza diagnosticului şi urmăririi diabetului) şi alte fenomene din diabetologie este una complexă. Pe de o parte există o latură imună, ce ar putea avea legătură cu diabetul tip 1, pe de altă parte există o latură pur metabolică, cu legături multiple cu diabetul tip 2. În raport cu implicarea imună, există un efect nociv al disbiozei constând în alterarea funcţiei de barieră a intestinului, cu posibile implicaţii în sfera autoimunităţii (fenomen comun în diabetul tip 1, boala celiacă – intoleranţa la gluten – şi alte afecţiuni autoimune). Suplimentar, o componentă inflamatorie se alătură acestui proces. În raport cu implicarea metabolică, numeroase circuite au fost deja identificate şi probate în diabetul tip 2. O explicație a legăturii se poate face pornind de la o exemplificare: consumul semnificativ  de carne roşie, care este în prezent considerat un factor de risc al diabetului zaharat tip 2. Unul din mecanisme este următorul: dieta bogată în proteine şi grăsimi animale creşte proporţia de Firmicutes şi Proteobacteria în microbiom, la rândul lor aceste specii sunt asociate cu o creştere a moleculelor inflamatorii (LPS, peptidoglicani) şi a mediatorilor inflamaţiei (TNFα, interferon-gama), pe fondul aşa-numitului “leaky gut” (intestin permeabil, ce facilitează accesul în sânge al unor substanţe ce declanşează răspunsuri inflamatorii). Toate acestea sunt asociate cu rezistenţa la insulină. Invers, dietele bogate în vegetale, în particular în fibre, modifică microbiomul în sensul unei creşteri a familiilor Bacteroides şi Prevotella, la rândul lor ele generează o creştere a metaboliţilor din familia SCFA (acizi graşi cu lanţ scurt) şi mai departe cresc sinteza de riboflavină şi diferite componente ale sensibilităţii la insulină. Mai simplu spus, o parte din explicaţiile pentru care dietele sărace în vegetale şi bogate în carne grasă sunt nocive în raport cu apariţia diabetului şi, invers, pentru care dietele bogate în vegetale (în particular fibre) sunt benefice în raport cu diabetul tip 2 se regăsesc la nivelul microbiomului. De asemenea, este de notat că şi o parte din efectele unor medicamente utilizate larg în diabetul tip 2 s-au dovedit a fi datorate unor efecte benefice asupra microbiomului. Acesta este cazul metforminului, medicamentul principal utilizat în tratamentul diabetului tip 2, medicament care recent a demonstrat că favorizează o populaţie bacteriană benefică din cadrul florei intestinale: Akkermansia mucinifila. Este şi cazul medicamentelor din familia tratamentelor incretinice, inhibitorii DPP-4 şi agoniştii de receptor GLP-1 dar şi al unui medicament vechi şi mai puțin utilizat în prezent: acarboza (un inhibitor de afla-glucozidază).

Metabolomica şi riscul de diabet zaharat

O cercetare recentă, bazată pe studiul TwinsUK şi replicare în ARIC, a găsit că un scor compozit bazat pe 6 metaboliţi este asociat cu o reducere a apariţiei diabetului tip 2. 28% din efectul diversităţii microbiomului a fost calculat a fi datorat unui set de 6 metaboliţi, 4 din ei provenind din metabolismul proteinelor, unul din metabolismul steroizilor şi unul din metabolismul unui acid gras. Aceiaşi metaboliţi au fost identificaţi ca fiind predictivi pentru diversitatea microbiomului în general, în diferite sensuri. Unii metaboliţi sunt semnale ale unei diversităţi mari a microbiomului: acidul indolpropionic (IPA) (derivat din aminoacidul triptofan), acidul 3-fenil-propionic (prezent în lactatele fermentate şi miere) şi acidul cinamic (provenit din fructe, legume şi cereale integrale), Alţii, dimpotrivă, sunt asociaţi cu efecte negative: glutaratul (provenit din aminoacizii triptofan şi lizină) şi imidazol-propionatul (derivat al aminoacidului histidină). Astfel de date ar putea, în viitor, constitui ţinte ale prevenţiei sau tratamentului unor boli.

În loc de concluzii

Nutriţia avansează rapid în ultimii ani, prin progrese tehnologice majore. Astfel de progrese ar putea, în viitor, muta interesul comunităţii ştiinţifice dinspre o terapeutică în mare parte dezamăgitoare în ce priveşte bolile metabolice majore (obezitatea, diabetul zaharat tip 2, boli răspândite la nivel pandemic) înspre o latură de prevenţie ce s-ar putea dovedi superioară ca eficienţă. Deşi unele date ale ştiinţelor noi confirmă concepte deja axiomatice în nutriţie (precum cel că un consum adecvat de fructe şi legume este benefic pe multe planuri), concreteţea datelor noi ar putea genera soluţii noi de concepere a unor intervenţii de nutriţie tot mai precise şi eficiente. Pentru nutriţioniştii generaţiilor noi, pionieratul unor domenii precum studiul microbiomului, ramurile genetice, metabolomica şi celelalte ştiinţe “omice” este un semn că nutriţia ar putea, după un lung con de umbră, căpăta şi o valență de medicină de precizie. Medicina viitorului se arată a fi una cu o importantă componentă infecţioasă dar şi cu o componentă metabolică complexă. Mediul în care evoluează umanitatea alături de numeroase microorganisme este unul extrem de dinamic.

Publicat: 27 iunie 2020. @adriancopcea.com. Autor: Dr. Adrian Copcea, medic primar Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice. Centrul Medical Asteco, Cluj-Napoca.

Bibliografie selectivă:

1) Sapna Sharma, Prabhanshu Tripathi. Gut microbiome and type 2 diabetes: where we are and where to go? The Journal of Nutritional Biochemistry, 2019.
Online la: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0955286318303073?fbclid=IwAR2tLv4BepgEsO-w4qnIAaGub-i5h1IJx-ywdwpY-BndP-cJcLn7QxXi57o.

2) Michael Eisenstein. The hunt for a healthy microbiome. Nature, 2020. Online la: https://www.nature.com/articles/d41586-020-00193-3?fbclid=IwAR2epa2wxD9C7AJt2FLcGfbI2QNIIHP0ZFZup7JUT4EtL4P2w_ohzX8Ua8c

3) Cristina Menni et al. Serum metabolites reflecting gut microbiome alpha diversity predict type 2 diabetes. Gut Microbes, 2020. Online la: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2020.1778261?fbclid=IwAR2-eWy-6czEaeK32-do541_WTMuS6EEV8aqYkaUj09YQnSbyWdhqH9vUi8&

4) Olga Castaner. The Gut Microbiome Profile in Obesity: A Systematic Review. International Journal of Endocrinology, 2018. Online la: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2020.1778261?fbclid=IwAR2-eWy-6czEaeK32-do541_WTMuS6EEV8aqYkaUj09YQnSbyWdhqH9vUi8&

5) The Human Microbiome Project. Online la: https://www.hmpdacc.org/