Dr. Adrian Copcea

Blog şi articole medicale


Scrie un comentariu

Ghidul ACC/AHA pentru hipercolesterolemie, 2018

Cuvinte cheie: ghid, ghiduri, colesterol, hipercolesterolemie, 2018. Keywords: ACC, AHA, guidelines, cholesterol, 2018, American College of Cardiology, American Heart Association, AHA.

Recent (mai precis în noiembrie 2018) a fost publicat pe siteurile American College of Cardiology (www.acc.org) şi American Heart Association (professional.heart.org) ghidul “Cholesterol Clinical Practice Guidelines” redactat sub coordonarea lui Scott Grundy. Denumirea completă a documentului este: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Scott M. Grundy, Neil J. Stone, Alison L. Bailey, Craig Beam, Kim K. Birtcher, Roger S. Blumenthal, Lynne T. Braun, Sarah de Ferranti, Joseph Faiella-Tommasino, Daniel E. Forman, Ronald Goldberg, Paul A. Heidenreich, Mark A. Hlatky, Daniel W. Jones, Donald Lloyd-Jones, Nuria Lopez-Pajares, Chiadi E. Ndumele, Carl E. Orringer, Carmen A. Peralta, Joseph J. Saseen, Sidney C. Smith Jr., Laurence Sperling, Salim S. Virani and Joseph Yeboah. (click pe denumire pentru link).

Documentul parcurge, pe parcursul celor 121 de pagini, întreaga documentaţie actualizată cu privire la tratamentul hipercolesterolemiei şi dovezile actuale. Capitole separate sunt dedicate legăturii dintre hipercolesterolemie şi bolile aterosclerotice (ASCVD), principiile de tratament, grupuri de pacienţi, prevenţie primară/secundară, inclusiv subgrupuri importante, precum populaţia cu diabet zaharat, aspecte privind eficienţa şi siguranţa statinelor precum şi aspecte de cost în tratamentul cu inhibitorii PCSK-9. Voi parcurge în continuare aspectele importante în practica specialistului în diabet, nutriţie şi boli metabolice din perspectiva acestui ghid.

Top 10 mesaje de luat acasă

Debutul documentului rezumă principalele recomandări cu aplicabilitate practică. În rezumat ele arată astfel (adaptat):
1. Stilul de viaţă sănătos reduce riscul de boală cardiovasculară aterosclerotică la toate grupele de vârstă. Schimbarea stilului de viaţă (lifestyle therapy) este tratamentul primordial pentru sindromul metabolic.
2. Pacienţilor cu boală cardiovasculară aterosclerotică manifestă (“clinical ASCVD”) li se recomandă statine cu potenţă mare (“high-intensity statin therapy) sau doza maximală tolerată, cu scopul reducerii LDL cu cel puţin 50% din valoarea de bază.
3. La pacienţii cu risc cardiovascular foarte înalt adiţia altor terapii la statine la pragul de 70 mg/dl. Riscul foarte înalt este definit ca
a) evenimente majore multiple sau
b) un eveniment major şi afecţiuni generatoare de risc foarte înalt.
Este rezonabilă adăugarea ezetimibului la doza maxim tolerată de statină dacă pragul de 70mg/dl pentru LDL nu este atins. Tripla terapie cu statină, ezetimib şi inhibitor PCSK9 este rezonabilă la valori peste 70 mg/dl sub statină şi ezetimib dar siguranţa pe termen lung (>3 ani) nu este cunoscută iar raportul cost-beneficiu este defavorabil în 2018 (“cost effectiveness is low at mid-2018 list prices).
4. Pacienţilor cu hipercolesterolemie primară severă (LDL de 190 mg/dl sau peste) li se recomandă statină cu potenţă mare fără calcul de risc cardiovascular la 10 ani.
Dacă LDL-colesterolul rămâne peste 100 mg/dl este rezonabilă adăugarea ezetimibului. Dacă LDL-colesterol depăşeşte 100 mg/dl sub statină şi ezetimib şi sunt prezenţi factori multipli de risc, se poate considera inhibitor PCSK-9, deşi siguranţa pe termen lung nu este cunoscută iar raportul cost-beneficiu nu este favorabil.
5. Pacienţilor cu vârstă 40-75 ani cu diabet zaharat şi LDL peste 70 mg/dl li se recomandă statină de intensitate moderată fără calcul de risc cardiovascular la 10 ani. Pacienţilor cu diabet şi risc înalt (“higher”), în special cei cu multipli factori de risc sau în grupa de vârstă 50-75, este rezonabilă utilizarea tratamentului de intensitate mare pentru o reducere LDL-C cu cel puţin 50%.
6. Adulţilor cu vârsta 40-75 ani evaluaţi pentru prevenţie primară a bolii cardiovasculare aterosclerotice li se recomandă o discuţie de risc, cu evaluarea factorilor principali (fumat, hipertensiune arterială, LDL, HbA1c după caz şi risc la 10 ani calculate), prezenţa factorilor agravanţi (nr. 8), potenţialele beneficii ale măsurilor de stil de viaţă şi statinelor, potenţialul efectelor adverse şi interactiunilor, costurilor, “and preferences and values in shared decision-making” (am găsit inutilă traducerea ultimului pasaj).
7. Adulţilor cu vârsta 40-75 ani fără diabet, cu LDL ≥70 mg/dl şi risc ≥7.5% la 10 ani li se recomandă statină cu intensitate moderată dacă discuţia este în favoarea tratamentului cu statine. Prezenţa factorilor agravanţi este un argument în favoarea statinei. În situaţii nesigure se poate utiliza scorul de calcificare coronariană (CAC, coronary artery calcium) pentru a creşte specificitatea. În cazul utilizării statinelor ţintele sunt: reducere LDL cu ≥30%, iar pentru un risc la 10 ani de peste 20%: reducere cu ≥50%.
8. Adulţilor cu vârsta 40-75 ani, fără diabet, cu risc la 10 ani între 7.5% şi 19.9% (risc intermediar), factorii agravanţi (risk-enhancing factors) sunt un argument în favoarea statinelor. Factorii agravanţi:
a) istoric familial de boală aterosclerotică prematură
b) nivele LDL constant peste 160 mg/dl
c) sindrom metabolic
d) boală cronică renală
e) istoric de preeclampsie sau menopauză prematură (<40 ani)
f) boli inflamatorii cronice (ex. poliartrită reumatoidă, psoriazis, infecţie HIV)
g) grupuri etnice cu risc crescut (ex. asiatici)
h) trigliceride persistent crescute peste 175 mg/dl
i) (dacă sunt disponibile măsurători): apolipoproteină B ≥ 130 mg/dl, proteină C reactivă înalt-sensibilă (high-sensitivity C-reactive protein) ≥ 2 mg/l
j) indice gleznă-braţ sub 0.9
k) lipoproteina(a) ≥50mg/dl sau 125 nmol/l
Factorii agravanţi (risk-enhancing factors) “may favor statin therapy” în situaţia riscului de graniţă (risc ASCVD 5-7.5%).
9. Adulţii cu vârste 40-75 fără diabet şi cu LDL în intervalul 70-189 mg/dl şi risc la 10 ani: 7.5%-19.9%, dacă decizia iniţierii statinei este discutabilă, se recomandă măsurătoarea indicelului CAC indicele de calficicare coronariană).
a) La un indice CAC zero, statina se poate temporiza, cu excepţiile: fumători, diabet zaharat, istoric familial puternic de boală aterosclerotică prematură.
b) Un scor de 1-99 este un argument în favoarea statinelor, in special la vârsta peste 55 ani.
c) Oricărui pacient cu risc Agatston ≥100 mg/dl sau peste percentila 75, statina este indicată dacă este acceptată în urma discuţiei.
10. Evaluarea aderenţei şi scăderii LDL sub formă procentuală cu medicaţie şi măsuri de stil de viaţă, cu măsurători la 4 şi 12 săptămâni de la iniţiere sau ajustare de doză, cu repetări la intervale de 3-12 luni. Definirea răspunsului se face procentual faţă de valoarea de pornire. Pacienţii cu boală coronariană cu risc foarte înalt, pragul pentru terapii “non-statinice” este un LDL de 70 mg/dl sau mai mult.
Fac precizarea unei traduceri destinate profesioniştilor din domeniul medical, de asemenea adaug că în anumite situaţii am utilizat “imprecizia” intervalelor deschise/închise, acolo unde am menţionat “peste” este vorba, de obicei, de includerea valorii prag inferioare. De asemenea fac precizarea unei traduceri adaptate, inclusiv la nivel de sintaxă, întrucât expunerea de pe acest blog are scopul prezentării documentului (dealtfel accesibil la adresa din linkul de mai sus) colegilor. Precizările şi explicaţiile către pacienţi se vor face, desigur, în cabinetele de medicină de familie, diabet-nutriţie-boli metabolice, cardiologie, medicină internă, neurologie etc.

Definiţia intensităţii terapiei cu statine

Pagina 7 a ghidului prezintă în tabelul 3 definiţiile gradelor de intensitate a terapiei cu statine şi obiectivele LDL ţintite.
a) Terapia de intensitate mare (“high intensity”) cu statine ţinteşte o scădere cu ≥50 mg/dl a LDL, ea cuprinde atorvastatina 40-80 mg şi rosuvastatina 20-40 mg. Ca menţiune, nu se recomandă simvastatina la doza de 80 mg datorită riscurilor de miopatie, inclusiv rabdomioliza.
b) Terapia de intensitate moderată (“moderate intensity”) ţinteşte o scădere cu 30-49% a LDL iniţial. Ea cuprinde (doza zilnică): atorvastatina 10-20 mg, rosuvastatina 5-10 mg, simvastatina 20-40 mg, lovastatina 40-80 mg, fluvastatina 80 mg, pitavastatina 1-4 mg.
c) Terapia de intenstitate mică (“low intensity”) ţinteşte scăderi cu <30% şi cuprinde: simvastatina 10 mg, pravastatina 10-20, lovastatina 20, fluvastatina 20-40.

Definiţia bolii aterosclerotice şi calculul riscului cardiovascular

Boala aterosclerotică manifestă (clinical ASCVD*, respectiv clinical Atherosclerotic Cardiovascular Disease) este definită ca:

a) sindrom coronarian acut
b) istoric de infarct miocardic
c) angină stabilă şi instabilă
d) revascularizare coronariană
e) accident vascular cerebral (stroke)
f) accident ischemic tranzitor (AIT)
g) boală arterială periferică (arteriopatie cronica obliterantă)
h) anevrism aortic
*toate patologiile menţionate sunt de origine aterosclerotică

Riscul cardiovascular foarte înalt se defineşte ca:
a) istoric de multiple evenimente majore
b) un eveniment major şi multiple afecţinuni predispozante

a) Evenimente majore:
a1) sindrom coronarian acut recent (în ultimele 12 luni)
a2) istoric de infarct miocardic
a3) istoric de accident vascular cerebral ischemic
a4) arteriopatie simptomatică: claudicaţie cu IGB<0.85, revascularizare sau amputaţie

b) Situaţii de risc înalt (“high-risk conditions”):
b1) vârsta ≥65 ani
b2) hipercolesterolemie familială homozigotă
b3) istoric de bypass coronarian sau angioplastie percutană, în afara situaţiilor evenimentelor ASCVD majore
b4) diabet zaharat
b5) hipertensiune arterială
b6) boală renală cronică (RFG: 15-59 ml/min/1.73mp)
b7) statut de fumător activ
b8) nivele LDL persistent crescute peste 100 mg/dl sub statină la doza maximală tolerată şi ezetimib
b9) istoric de insuficienţă cardiacă congestivă

c) factori de agravare a riscului (“risk-enhancing factors”)
c1) istoric familial de boală aterosclerotică prematură (<55 de ani la bărbaţi, <65 de ani la femei)
c2) hipercolesterolemie primara familială (LDL: 160-190 mg/dl)
c3) sindrom metabolic (3 criterii din următoarele: circumferinţă abdominală crescută, trigliceride>175 mg/dl, hipertensiune arterială, hiperglicemie, hipo-HDL-emie: sub 40 mg/dl la bărbaţi, sub 50 mg/dl la femei)
c4) boală renală cronică (RFG: 15-59 ml/min), cu sau fără albuminurie
c5) boli inflamatorii cronice (ex. psoriazis, poliartrită reumatoidă, infecţie HIV)
c6) menopauză prematură (<40 de ani) sau istoric cardiovascular în sarcină (ex. preeclampsia)
c7) rasă/etine cu risc (Asia de Sud)
c8) biomarkeri: hipertrigliceridemie primară persistentă* (TG>175 mg/dl), creşterea hsPCR, creşterea Lp(a), creşterea apo-B, ABI(IGB)<0.9.
*termenul “persistent” presupune cel puţin 3 determinări.

Calculul riscului cardiovascular la 10 ani

Algoritmii de calcul de risc cardiovascular la 10 ani sunt aşa-numitele “Pooled Cohort Equations” (PCE) derivate din 5 studii prospective representative pentru populaţia largă a Statelor Unite. Ele estimează riscul la 10 ani pentru evenimente aterosclerotice grave (“hard”): infarct miocardic şi accident vascular, atât fatale cât şi non-fatale (estimările se dau separate pentru cele 4 categorii). Factorii de risc incluşi în ecuaţii sunt:
a) vârsta
b) fumatul
c) tensiunea arterială
d) colesterolul total
e) HDL-colesterolul
f) prezenţa/absenţa diabetului zaharat.
Calculatorul adoptat de AHA/ACC, pe baza algoritmilor din ghidul ACC/AHA 2013 este accesibil la urmatorul link: http://www.cvriskcalculator.com/ , iar versiunea ACC: https://tools.acc.org/ascvd-risk-estimator-plus/#!/calculate/estimate/.

Factori de risc tipici diabetului zaharat

O serie de factori de risc de luat în considerare în diabetul zaharat sunt aşa-numiţii “diabetic-specific risk enhancers”, factori cu efecte cardiovasculare independente de alţi factori:
a) durata diabetului: peste 10 ani în tipul 2, peste 20 de ani în tipul 1
b) albuminurie peste 30 mcg/mg creatinină urinară
c) RFG estimat sub 60 ml/min
d) retinopatie
e) neuropatie
f) IGB<0.9

Consideraţii privind tratamentul cu inhibitori PCSK-9

Un interesant model economic pentru clasa inhibitorilor PCSK-9 este prezentat în ghidul curent, cu un grafic avânt ca repere raportul cost-eficienţă şi indicele QALY (Quality Adjusted Life Years) adăugaţi de inhibitorii PCSK-9, la valori cuprinzând preţ de listă, discount 50% şi 75%. Inhibitorii PCSK-9 (inhibitorii pro-protein-convertazei subtilisin-hexină de tip 9, in traducere oficială completă) sunt anticorpi umani monoclonali IgG2 (aici RCP evolocumab) disponibili în Europa din 2015, cu adminstrare injectabilă.

Autor material, traducere, adaptări:
Adrian Copcea, medic primar Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice.
Centrul Medical ASTECO, Cluj-Napoca.
Publicat: 10 decembrie 2018.

Referinţă principală: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Scott M. Grundy, Neil J. Stone, Alison L. Bailey, Craig Beam, Kim K. Birtcher, Roger S. Blumenthal, Lynne T. Braun, Sarah de Ferranti, Joseph Faiella-Tommasino, Daniel E. Forman, Ronald Goldberg, Paul A. Heidenreich, Mark A. Hlatky, Daniel W. Jones, Donald Lloyd-Jones, Nuria Lopez-Pajares, Chiadi E. Ndumele, Carl E. Orringer, Carmen A. Peralta, Joseph J. Saseen, Sidney C. Smith Jr., Laurence Sperling, Salim S. Virani and Joseph Yeboah. Online, accesat: 10 decembrie 2018.


Scrie un comentariu

Testul cartonaşelor roşii: cum răspunde ştiinţa unei întrebări simple

Articolul de astăzi e despre un articol despre articole. Am citit azi poate cel mai interesant articol din ultimii ani, în “Advances in Methods in Practices in Psychological Science”. El se numeşte “Many Analysts, One Data Set: Making Transparent How Variations in Analytic Choices Affect Results” şi este semnat de o echipă condusă de R.Silberzahn (1). Am ajuns la el dintr-un articol ce îl comentează, doctorul Mandrola publicând pe Medscape expunerea: “The Year’s Most Important Study Adds to Uncertainty in Science” (2). Titlul articolului meu e: “Testul cartonaşelor roşii: cum răspunde ştiinţa unei întrebări simple” iar ceea ce scriu are ca scop expunerea unor detalii absolut fascinante (pentru mine, şi sper că nu sunt singurul) din culisele articolelor ştiinţifice.

INTRODUCERE

Încep cu un disclaimer. Am urmat din pasiune, în rezidenţiat, masterul de “Biostatistică şi informatică medicală” la UMF Cluj-Napoca, sub coordonarea profesorului Ţigan, în totalitatea modulelor lui şi “integralist” la examene, dar fără a susţine licenţa, din motive obiective (lipsind din ţară la momentul ei şi apoi regăsind la întoarcere un sistem schimbat pe model Bologna, ce nu mi-a mai permis susţinerea). Domeniul îmi e în continuare foarte drag, chiar şi fără diplomă, mai ales în epoca actuală în care a şti să citeşti un articol nu mai e un lucru la îndemâna oricui. Sau, vorba lui Mandrola în editorialul lui, “felul cum citeşte un medic nişte dovezi ştiinţifice diferă de felul cum le citeşte un palm reader”, adică un internaut, cum s-ar spune la noi. Fraza nu are rolul de aroganţă dar există o diferenţă, ne confruntăm cu ea zi de zi şi nu e valabil doar pentru medici. Simţim asta dacă deschidem Facebook sau net sau jurnale de ştiri şi aflăm că “un studiu afirmă că…” sau că “cercetătorii britanici…”, şi apoi citim originalul şi nu seamănă cu ştirea….Ştiţi. Problema e cum se citesc rezultatele acelor studii, ce semnifică ele de fapt, iar aici e o întreagă ştiinţă numită “lectură critică”. Ba chiar există, şi acesta e subiectul de azi, un parametru extrem de interesant chiar dincolo de ştiinţa de calitate şi în paralel cu lectura de calitate şi anume faptul că acelaşi set de date poate fi interpretat diferit în diferite analize. Asta într-o zonă serioasă a ştiinţei în care avem bună intenţie, metodologie serioasă, echipe serioase. Chiar şi la acest nivel există erori, subiectivism, metodologii diferite, extrapolări diferite, creativitate. Acesta e conţinutul ce urmează, cu detalii din cercetarea despre cercetări, pe care am găsit-o deosebit de interesantă.

CONŢINUT

O echipă de cercetători a reunit 29 de echipe de cercetători cuprinzând 61 de analişti, formulând o singură întrebare al cărui răspuns a trebuit să fie dat de fiecare dintre cele 29 de echipe şi, în final, de întreg grupul de cercetători, după o succesiune de paşi, pe parcursul unui an. Întrebarea a fost următoarea: “este mai probabil ca un arbitru să acorde cartonaş roşu la fotbal dacă jucătorul are tenul mai închis la culoare?”, în engleză în original: “whether soccer referees are more likely to give red cards to dark-skin-toned players than to light-skin-players”. Analiza a pornit de la o bază de date comună, în cadrul unui proiect “Open Science Framework” şi aparţine domeniului “crowdsourcing science” (=aceeaşi întrebare este adresată mai multor echipe de specialişti pentru răspuns). Ce s-a urmărit a fost cum anume obţin diferite echipe de oameni de ştiinţă şi cum formulează răspunsul la întrebare, cu numeroşi paşi intermediari în căutarea unei maxime acurateţi. Pe parcursul analizelor a existat inclusiv o evaluare a subiectivităţii echipelor, respectiv s-a notat ce au crezut echipele de cercetare la început, la final şi încă in două momente, practic la ce s-au aşteptat să descopere. Au existat analişti externi care au analizat echipele de cercetători şi o întâlnire intermediară de punere de acord, ceea ce se numeşte “peer analysis”, respectiv echipele au luat în considerare ce au făcut alte echipe şi şi-au actualizat metodologia (“peer review” este şi o tehnică în publicaţiile ştiinţifice prin care o lucrare e analizată de un specialist cu aceeaşi pregătire ca autorul lucrării – acest fapt diminuează şansa de eroare, întrucât un specialist într-un domeniu poate evalua mai bine ce spune un alt specialist). Concluzia cercetării a fost că din cele 29 de echipe de cercetare 20 au găsit o corelaţie pozitivă semnificativă (adică: da, arbitrii acordă mai degrabă cartonaş roşu jucătorilor cu tenul mai închis) în timp ce 9 echipe nu au găsit o corelaţie pozitivă semnificativă (adică nu au concluzionat că arbitrii acordă cartonaş roşu mai des jucătorilor de culoare, dar nici că îl acordă mai rar). Anticipez şi concluzia mea finală: o astfel de analiză nu arată că ştiinţa e inutilă ci, dimpotrivă, că e nevoie de o metodologie foarte bună şi, în practică, de mai multe analize de calitate pentru a formula anumite concluzii. E vorba de nivel de dovezi şi cât de convingătoare sunt ele prin prisma ştiinţelor statistice. Repet, e vorba de ştiinţa făcută cu bună intenţie şi specialişti de nivel înalt.

…şi, mai adânc…

Mai departe intru în “carnea” analizei tocmai pentru că o găsesc foarte interesantă. Mai precis. Revin la întrebarea de bază: acordă arbitrii cartonaşe roşii mai uşor jucătorilor de culoare? Cum dai un răspuns unei astfel de întrebări? În primul rând analizezi o bază de date cu cartonaşele roşii, aici incluzând în primul rând arbitrii care le-au dat şi jucătorii care le-au primit. Baza de date a fost furnizată în acest caz „de-a gata” echipelor, au fost analizaţi 2053 de jucători cu profil detaliat din campionatele Angliei, Germaniei, Franţei şi Spaniei în sezonul 2012-2013. Aceşti jucători s-au întâlnit pe teren cu arbitrii în diferite ocazii (adica au avut ocazia să ia cartonaş roşu de la ei), întâlnirile dintre un jucător anume şi un arbitru anume au fost în număr de 3147. în total a fost vorba despre 146.028 cupluri jucător-arbitru (!). Fotografiile a 1586 jucători au fost codate de doi analişti independenţi, care nu au cunoscut scopul cercetării, pe o scală de la 1 la 5 (de la „very light” la „very dark”), generând practic scala cu valorile 0, .25, .50, .75, 1. Apoi această analiză a trebuit completată de o serie de alte date care ar putea conta în acordarea cartonaşului roşu. Aceşti parametri, adică variabilele, au fost postul jucătorului (e mai probabil să primească un apărător cartonaş roşu decât un atacant?), liga în care jucau, vârsta, experienţa, greutatea, înălţimea, dar şi altele, de exemplu antecedentele personale de cartonaş galben sau cartonaş roşu. Toată etapa, prima din cele 7, e „construcţia setului de date”. Apoi încă alte stadii până la cel final de formulare a concluziilor. Un stadiu intermediar, spuneam, a fost cel de expunere a opiniei subiective, ba chiar s-a urmărit dacă echipele şi-au schimbat, în timp, părerea iniţială (şi da, la fel ca mine, echipele şi-au schimbat părerea pe măsură ce au aflat noi date…). Eu nu credeam că se va găsi vreo corelaţie.

Faza analizei statistice e de fapt punctul cheie. Având aceleaşi date diferitele echipe au practicat analiza pe care au considerat-o cea mai bună, incluzând în analiză datele pe care le-au considerat cele mai relevante în direcţia formulării unui răspuns. Aici au intervenit părţile subiective – ce metodă statistică, ce covariabile s-au inclus, ce informaţii s-au exclus spre a nu vicia rezultatele. O centralizare a analizelor într-o sesiune de „round-robin peer evaluation of overall analysis quality” a fost un pas intermediar de „peer review” cu scopul de îmbunătăţire şi de o a doua analiză. Interesant de ştiut şi o a doua concluzie -devoalată prematur de mine aici- echipa care a supervizat tot proiectul a analizat şi structura echipelor din punct de vedere al compoziţiei în doctorate, masterate, funcţii de profesor universitar, experienţă şi a conchis că structura pe aceste criterii nu a influenţat rezultatele finale. Au existat, pe parcurs, şi reanalize, de exemplu s-a constatat că dacă incluzi echipa şi liga în analiză, drept covariabile, rezultatele devin nesemnificative deşi fără aceste criterii ar fi fost semnificative. Practic pe tot parcursul proiectului s-a încercat identificarea unor posibile erori şi ameliorări ale analizelor tocmai în ideea de a obţine o concluzie cât mai corectă ştiinţific, printr-o rafinare a metodei, ceea ce frumos definesc autorii drept: „more granular peer assessments of analysis quality”.

Partea tehnică merită menţionată măcar în rezumat. O să o fac într-o pondere care sper să nu facă articolul antipatic. Cel mai important aspect e rezultatul final cu graficul de concluzie al cercetării, pe care îl reproduc aici ciuntit şi forte urât cenzurat cu o mâzgâleală albastră pe telefon şi fără acordul autorilor (ceva urât de obicei dacă nu e dublat de bune intenţii şi de faptul că graficul este, deja, accesibil în forma originală pe Internet…iar forma mea, ca să nu mai spun locul publicării, un blog discret, cu greu ar putea supăra autorii…).

Grafic.jpg
Unele echipe au utilizat regresii lineare (corelaţii Spearman, regresie lineară multiplă, regresie WLS…), altele regresii logistice (regresia bayesiană, modelul ierarhic Bayes, regresia multi-nivel binomială etc.), altele regresii Poisson. Nu pentru a-mi speria cititorii le-am scris (şi nici n-aş şti să le explic spontan decât foarte vag) ci pentru a ilustra diversitatea abordărilor. În final, însă, concluzia trebuie să aibă un Odds-Ratio, un interval de confidenţă şi un „p”. Rezultatul final median pentru OR e de 1.31, cu valori de la 0.89 la 2.93. Cum spuneam pe parcurs, 20 din echipe au găsit corelaţie pozitivă semnificativă statistic, cu p<0.05. Să zicem cu un OR în jur de 1.2 (aproximativ, dar pentru explicaţii). Tradus, şi aici îmi asum pentru cititorii mei, un astfel de rezultat ar putea fi scris în cuvintele: „probabilitatea ca un arbitru să acorde cartonaş roşu este cu 20% mai mare dacă jucătorul este de culoare”. Dar autorii nu au formulat aşa superficial ci, tocmai, s-au aşezat la masă (de fapt la un Google Doc comun) să redacteze corect şi absolut ştiinţific rezultatul cercetării. Fraza asupra căreia a existat cel mai „larg consens”, adică 78%, a fost; „da, acordarea de cartonaşe roşii se corelează pozitiv cu tonuri mai închise ale pielii dar mecanismul e necunoscut”. Asupra altor concluzii „voturile” au fost mai puţine, dar şi ele pot fi extrase din aceeaşi cercetare: „da, e o posibilă legătură între acordarea cartonaşelor şi subiectivismul arbitrului” („referee bias”). Ba chiar o concluzie care, poate, ne-ar fi venit în minte chiar înaintea tonului pielii: „corelaţia pozitivă ar putea fi datorată unor alţi parametri, neincluşi în analiză, de tipul comportamentului jucătorului” (dooh, ar zice nişte amici de-ai mei…)…dar nu aceasta era întrebarea precisă supusă cercetării. Pentru „mean agreement” s-a folosit o scala de la 1 la 7 (adică de la „strongly disagree” la „strongly agree”), iar rezultatul cu „positive relationship but the cause is unknown” a avut scor 5.32 cu deviaţie standard de 1.47. În orice caz, cercetarea aduce, dincolo de toate aceste date aparent alambicate, şi un răspuns suficient de clar: nicio analiză nu a găsit corelaţii negative semnificative. Adică, tradus de mine grosier: „nu există nici un indiciu în cercetare că tonurile mai deschise ale ar atrage mai multe cartonaşe roşii”. Eu reţin bine concluzia asta.

CONCLUZII

O foarte frumoasă concluzie e că (citez) „nesiguranţa în interpretarea rezultatelor nu e doar o caracteristică a statisticii ci un rezultat al diversităţii deciziilor pe care cercetătorii le au de luat când fac o analiză, ceea ce nu înseamnă că subiectivismul echivalează cu îndepărtarea de realitate”. Simplific eu spunând: da, există parametrul acesta de eroare, dar la un nivel înalt, nu la un nivel la care să respingem analiza ştiinţifică. La o adică: ce să punem în loc?…

Şi iată ce am ales şi eu să extrag (pentru că se putea extrage orice şi oricum…) pe tema „crowdsourcing science” şi cum se poate răspunde ştiinţific la o întrebare simplă. O deosebită plăcere intelectuală pentru mine parcurgerea acestui articol, sper ca măcar câţiva dintre Dumneavoastră să mi-o împărtăşiţi. E în integralitatea lui în referinţa 1.

Mesajul de luat acasă ar fi că statistica are şi ea rezevele ei dar fără statistică în ştiinţa de astăzi nu poţi formula concluzii de încredere. Suntem, vrem nu vrem, într-o etapă statistică a ştiinţelor, inclusiv şi în mod special a medicinei. Pe de o parte e o cerinţă pentru orice dorim să fie „bazat pe dovezi”, pe de altă parte spun unii că există „minciuni, minciuni mari şi statistică”. Depinde mult în cine avem încredere şi cum ştim să citim.

Autor: Dr. Adrian Copcea

Publicat: 5 noiembrie 2018.
@adriancopcea.com

Referinţe:

  1. R. Silberzahn, E. L. Uhlmann, D. P. Martin. Many Analysts, One Data Set: Making Transparent How Variations in Analytic Choices Affect Results.

 

2. Perspective > Medscape > Mandrola on Medscape. COMMENTARY.

The Year’s Most Important Study Adds to Uncertainty in Science


Scrie un comentariu

Mecanismele şi tratamentul actual în diabetul tip 2*

Sunt aproape 10 ani de când în descrierea fiziopatologiei diabetului tip 2 s-a formulat conceptul “octetului periculos” (1), concept ce a înlocuit clasica viziune duală ce defineşte diabetul tip 2 ca o combinaţie de insulinorezistenţă cu un obligatoriu deficit insulinosecretor. La rândul ei insulinorezistenţa se manifestă în numeroase sedii, inclusiv adipocitele şi creierul. Ficatul şi muşchiul sunt puternic insulinorezistente în diabetul tip 2, cu efecte pe hiperglicemia bazală prin supresie inadecvată a producţiei (ficatul) şi postprandială prin preluare deficitară a glucozei circulante (muşchiul). La nivelul celulei beta pancreatice secvenţa patologică precede apariţia diabetului, etapele de prediabet fiind marcate de o hipersecreţie insulinică drept răspuns la insulinorezistenţă, cu un deficit insulinosecretor ce corespunde unei pierderi a 80% din funcţie la declanşarea diabetului. Cele 3 componente: deficitul insulinosecretor beta-pancreatic şi insulinorezistenţa hepatică şi musculară constituie “triumviratul” clasic al fiziopatologiei diabetului, completat în era modernă de defectele periferice tot mai bine descrise şi abordate inclusiv prin terapia farmacologică.

Un ax important vizat de diabetologia modernă este axul incretinic, a cărui descoperire a devoalat încă două “slăbiciuni” ale organismului cu diabet: insuficienta producţie a hormonilor gastrointestinali incretinici, GLP-1 şi GIP şi răspunsul inadecvat beta-celular la aceşti hormoni, prin insulinorezistenţă pancreatică. Tot la nivelul pancreasului un alt mecanism vizând glucagonul tinde să ocupe părţi tot mai importante în defavoarea viziunii “insulinocentrice”: în diabetul tip 2  există supraproducţie de glucagon în celulele alfa cu răsunet asupra hiperproducţiei hepatice de glucoză. Antidiabeticele din clasele inhibitorilor DPP-4 şi agoniştilor receptorilor GLP-1, denumite împreună “terapii incretinice”, acţionează pe aceste mecanisme.

Adipocitele, la rândul lor, manifestă insulinorezistenţa prin creştere de acizi graşi circulanţi şi metaboliţi lipidici ce accentuează insulinorezistenţa în alte organe. Un alt sediu al octetului este creierul, a cărui rezistenţă la acţiunea anorectigenă a insulinei contribuie la disfuncţii de apetit şi creştere în greutate. Recent abordat şi în farmacoterapie, rinichiul constituie un ultim braţ al octetului prin fenomenul de creştere a reabsorbţiei de glucoză. Inhibitorii SGLT-2 antagonizează, în practică, acest mecanism, prin acţiune glucuretică (glucozurie indusă medicamentos).

Descrierea acestor noi verigi fiziopatogenice din diabet a adus cu sine un arsenal farmacologic larg, cu ţinte multiple şi clare beneficii pentru pacient în termeni de eficienţă, confort, durabilitate. Practic diabetologia clasică, cea cu două tipuri de terapii: insulină sau agenţi insulinosecretori (sulfoniluree şi meglitinide) şi medicaţie insulinosensibilizantă (metforminul) a fost, treptat, completată de agenţi cu acţiuni complexe pe organe ţintă (2). Însuşi metforminul, agent central în terapia diabetului, a dovedit efecte pe multiple axe patogenice, inclusiv pe axa incretinică şi semnalarea prin AMPk. Agenţi insulinosensibilizanţi ca tiazolidindionele şi agoniştii de GLP-1 au dovedit, suplimentar, efecte de prezervare a funcţiei betacelulare, măsurabile în ani până la intensificarea tratamentului. De asemenea, diversificarea arsenalului terapeutic a adus şi primele clase cardioprotectoare (în rândul agoniştilor receptorilor GLP-1 şi inhibitorilor SGLT-2) şi opţiuni mai largi în raport cu riscul de creştere în greutate şi riscul de hipoglicemie, aspecte deosebit de importante în practică. O astfel de abordare pe multe planuri permite, inclusiv în România de cateva luni, utilizarea chiar a cvadruplei terapii non-insulinice în diabetul tip 2 (3).

În sens şi mai larg, extinderea identificarii defectelor a adus un puternic argument ideii că “fiecare persoană cu diabet are propria boală”, cu o implicare variabilă a diferitelor mecanisme, ceea ce, dublat de disponibilitatea medicamentelor ce le ţintesc, permite o mult mai mare apropiere de medicina personalizată. Într-o “traducere” simplă: pentru pacient putem vorbi de tratamente tot mai bune, mai sigure şi personalizate, iar pentru medic de un mult mai bun arsenal cu foarte clare beneficii în principalul parametru urmărit de diabetologia contemporană: calitatea vieţii pacienţilor.

Autor: Dr. Adrian Copcea
Publicat: 1 august 2018 @adriancopcea.com
*O formă prescurtată şi adaptată a acestui articol va fi publicată în “Medici şi Farmacişti”, ediţia tipărită. Articolul este destinat medicilor şi personalului medical.

Bibliografie selectivă:
1. DeFronzo RA1, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S127-38. doi: 10.2337/dcS13-2011
2. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2018. Diabetes Care 2018 Jan; 41(Supplement 1): S73-S85. https://doi.org/10.2337/dc18-S008
3. Casa Naţională de Asigurări. LISTA denumirilor comerciale şi a  preturilor de decontare a medicamentelor care se acordă bolnavilor cuprinşi în cadrul programelor naţionale de sănătate. http://www.cnas.ro/casmb/media/pageFiles/Lista%20medicamentelor%20C2%20valabila%2001%2002%202018-2.pdf