Dr. Adrian Copcea

Blog şi articole medicale


Scrie un comentariu

Testul cartonaşelor roşii: cum răspunde ştiinţa unei întrebări simple

Articolul de astăzi e despre un articol despre articole. Am citit azi poate cel mai interesant articol din ultimii ani, în “Advances in Methods in Practices in Psychological Science”. El se numeşte “Many Analysts, One Data Set: Making Transparent How Variations in Analytic Choices Affect Results” şi este semnat de o echipă condusă de R.Silberzahn (1). Am ajuns la el dintr-un articol ce îl comentează, doctorul Mandrola publicând pe Medscape expunerea: “The Year’s Most Important Study Adds to Uncertainty in Science” (2). Titlul articolului meu e: “Testul cartonaşelor roşii: cum răspunde ştiinţa unei întrebări simple” iar ceea ce scriu are ca scop expunerea unor detalii absolut fascinante (pentru mine, şi sper că nu sunt singurul) din culisele articolelor ştiinţifice.

INTRODUCERE

Încep cu un disclaimer. Am urmat din pasiune, în rezidenţiat, masterul de “Biostatistică şi informatică medicală” la UMF Cluj-Napoca, sub coordonarea profesorului Ţigan, în totalitatea modulelor lui şi “integralist” la examene, dar fără a susţine licenţa, din motive obiective (lipsind din ţară la momentul ei şi apoi regăsind la întoarcere un sistem schimbat pe model Bologna, ce nu mi-a mai permis susţinerea). Domeniul îmi e în continuare foarte drag, chiar şi fără diplomă, mai ales în epoca actuală în care a şti să citeşti un articol nu mai e un lucru la îndemâna oricui. Sau, vorba lui Mandrola în editorialul lui, “felul cum citeşte un medic nişte dovezi ştiinţifice diferă de felul cum le citeşte un palm reader”, adică un internaut, cum s-ar spune la noi. Fraza nu are rolul de aroganţă dar există o diferenţă, ne confruntăm cu ea zi de zi şi nu e valabil doar pentru medici. Simţim asta dacă deschidem Facebook sau net sau jurnale de ştiri şi aflăm că “un studiu afirmă că…” sau că “cercetătorii britanici…”, şi apoi citim originalul şi nu seamănă cu ştirea….Ştiţi. Problema e cum se citesc rezultatele acelor studii, ce semnifică ele de fapt, iar aici e o întreagă ştiinţă numită “lectură critică”. Ba chiar există, şi acesta e subiectul de azi, un parametru extrem de interesant chiar dincolo de ştiinţa de calitate şi în paralel cu lectura de calitate şi anume faptul că acelaşi set de date poate fi interpretat diferit în diferite analize. Asta într-o zonă serioasă a ştiinţei în care avem bună intenţie, metodologie serioasă, echipe serioase. Chiar şi la acest nivel există erori, subiectivism, metodologii diferite, extrapolări diferite, creativitate. Acesta e conţinutul ce urmează, cu detalii din cercetarea despre cercetări, pe care am găsit-o deosebit de interesantă.

CONŢINUT

O echipă de cercetători a reunit 29 de echipe de cercetători cuprinzând 61 de analişti, formulând o singură întrebare al cărui răspuns a trebuit să fie dat de fiecare dintre cele 29 de echipe şi, în final, de întreg grupul de cercetători, după o succesiune de paşi, pe parcursul unui an. Întrebarea a fost următoarea: “este mai probabil ca un arbitru să acorde cartonaş roşu la fotbal dacă jucătorul are tenul mai închis la culoare?”, în engleză în original: “whether soccer referees are more likely to give red cards to dark-skin-toned players than to light-skin-players”. Analiza a pornit de la o bază de date comună, în cadrul unui proiect “Open Science Framework” şi aparţine domeniului “crowdsourcing science” (=aceeaşi întrebare este adresată mai multor echipe de specialişti pentru răspuns). Ce s-a urmărit a fost cum anume obţin diferite echipe de oameni de ştiinţă şi cum formulează răspunsul la întrebare, cu numeroşi paşi intermediari în căutarea unei maxime acurateţi. Pe parcursul analizelor a existat inclusiv o evaluare a subiectivităţii echipelor, respectiv s-a notat ce au crezut echipele de cercetare la început, la final şi încă in două momente, practic la ce s-au aşteptat să descopere. Au existat analişti externi care au analizat echipele de cercetători şi o întâlnire intermediară de punere de acord, ceea ce se numeşte “peer analysis”, respectiv echipele au luat în considerare ce au făcut alte echipe şi şi-au actualizat metodologia (“peer review” este şi o tehnică în publicaţiile ştiinţifice prin care o lucrare e analizată de un specialist cu aceeaşi pregătire ca autorul lucrării – acest fapt diminuează şansa de eroare, întrucât un specialist într-un domeniu poate evalua mai bine ce spune un alt specialist). Concluzia cercetării a fost că din cele 29 de echipe de cercetare 20 au găsit o corelaţie pozitivă semnificativă (adică: da, arbitrii acordă mai degrabă cartonaş roşu jucătorilor cu tenul mai închis) în timp ce 9 echipe nu au găsit o corelaţie pozitivă semnificativă (adică nu au concluzionat că arbitrii acordă cartonaş roşu mai des jucătorilor de culoare, dar nici că îl acordă mai rar). Anticipez şi concluzia mea finală: o astfel de analiză nu arată că ştiinţa e inutilă ci, dimpotrivă, că e nevoie de o metodologie foarte bună şi, în practică, de mai multe analize de calitate pentru a formula anumite concluzii. E vorba de nivel de dovezi şi cât de convingătoare sunt ele prin prisma ştiinţelor statistice. Repet, e vorba de ştiinţa făcută cu bună intenţie şi specialişti de nivel înalt.

…şi, mai adânc…

Mai departe intru în “carnea” analizei tocmai pentru că o găsesc foarte interesantă. Mai precis. Revin la întrebarea de bază: acordă arbitrii cartonaşe roşii mai uşor jucătorilor de culoare? Cum dai un răspuns unei astfel de întrebări? În primul rând analizezi o bază de date cu cartonaşele roşii, aici incluzând în primul rând arbitrii care le-au dat şi jucătorii care le-au primit. Baza de date a fost furnizată în acest caz „de-a gata” echipelor, au fost analizaţi 2053 de jucători cu profil detaliat din campionatele Angliei, Germaniei, Franţei şi Spaniei în sezonul 2012-2013. Aceşti jucători s-au întâlnit pe teren cu arbitrii în diferite ocazii (adica au avut ocazia să ia cartonaş roşu de la ei), întâlnirile dintre un jucător anume şi un arbitru anume au fost în număr de 3147. în total a fost vorba despre 146.028 cupluri jucător-arbitru (!). Fotografiile a 1586 jucători au fost codate de doi analişti independenţi, care nu au cunoscut scopul cercetării, pe o scală de la 1 la 5 (de la „very light” la „very dark”), generând practic scala cu valorile 0, .25, .50, .75, 1. Apoi această analiză a trebuit completată de o serie de alte date care ar putea conta în acordarea cartonaşului roşu. Aceşti parametri, adică variabilele, au fost postul jucătorului (e mai probabil să primească un apărător cartonaş roşu decât un atacant?), liga în care jucau, vârsta, experienţa, greutatea, înălţimea, dar şi altele, de exemplu antecedentele personale de cartonaş galben sau cartonaş roşu. Toată etapa, prima din cele 7, e „construcţia setului de date”. Apoi încă alte stadii până la cel final de formulare a concluziilor. Un stadiu intermediar, spuneam, a fost cel de expunere a opiniei subiective, ba chiar s-a urmărit dacă echipele şi-au schimbat, în timp, părerea iniţială (şi da, la fel ca mine, echipele şi-au schimbat părerea pe măsură ce au aflat noi date…). Eu nu credeam că se va găsi vreo corelaţie.

Faza analizei statistice e de fapt punctul cheie. Având aceleaşi date diferitele echipe au practicat analiza pe care au considerat-o cea mai bună, incluzând în analiză datele pe care le-au considerat cele mai relevante în direcţia formulării unui răspuns. Aici au intervenit părţile subiective – ce metodă statistică, ce covariabile s-au inclus, ce informaţii s-au exclus spre a nu vicia rezultatele. O centralizare a analizelor într-o sesiune de „round-robin peer evaluation of overall analysis quality” a fost un pas intermediar de „peer review” cu scopul de îmbunătăţire şi de o a doua analiză. Interesant de ştiut şi o a doua concluzie -devoalată prematur de mine aici- echipa care a supervizat tot proiectul a analizat şi structura echipelor din punct de vedere al compoziţiei în doctorate, masterate, funcţii de profesor universitar, experienţă şi a conchis că structura pe aceste criterii nu a influenţat rezultatele finale. Au existat, pe parcurs, şi reanalize, de exemplu s-a constatat că dacă incluzi echipa şi liga în analiză, drept covariabile, rezultatele devin nesemnificative deşi fără aceste criterii ar fi fost semnificative. Practic pe tot parcursul proiectului s-a încercat identificarea unor posibile erori şi ameliorări ale analizelor tocmai în ideea de a obţine o concluzie cât mai corectă ştiinţific, printr-o rafinare a metodei, ceea ce frumos definesc autorii drept: „more granular peer assessments of analysis quality”.

Partea tehnică merită menţionată măcar în rezumat. O să o fac într-o pondere care sper să nu facă articolul antipatic. Cel mai important aspect e rezultatul final cu graficul de concluzie al cercetării, pe care îl reproduc aici ciuntit şi forte urât cenzurat cu o mâzgâleală albastră pe telefon şi fără acordul autorilor (ceva urât de obicei dacă nu e dublat de bune intenţii şi de faptul că graficul este, deja, accesibil în forma originală pe Internet…iar forma mea, ca să nu mai spun locul publicării, un blog discret, cu greu ar putea supăra autorii…).

Grafic.jpg
Unele echipe au utilizat regresii lineare (corelaţii Spearman, regresie lineară multiplă, regresie WLS…), altele regresii logistice (regresia bayesiană, modelul ierarhic Bayes, regresia multi-nivel binomială etc.), altele regresii Poisson. Nu pentru a-mi speria cititorii le-am scris (şi nici n-aş şti să le explic spontan decât foarte vag) ci pentru a ilustra diversitatea abordărilor. În final, însă, concluzia trebuie să aibă un Odds-Ratio, un interval de confidenţă şi un „p”. Rezultatul final median pentru OR e de 1.31, cu valori de la 0.89 la 2.93. Cum spuneam pe parcurs, 20 din echipe au găsit corelaţie pozitivă semnificativă statistic, cu p<0.05. Să zicem cu un OR în jur de 1.2 (aproximativ, dar pentru explicaţii). Tradus, şi aici îmi asum pentru cititorii mei, un astfel de rezultat ar putea fi scris în cuvintele: „probabilitatea ca un arbitru să acorde cartonaş roşu este cu 20% mai mare dacă jucătorul este de culoare”. Dar autorii nu au formulat aşa superficial ci, tocmai, s-au aşezat la masă (de fapt la un Google Doc comun) să redacteze corect şi absolut ştiinţific rezultatul cercetării. Fraza asupra căreia a existat cel mai „larg consens”, adică 78%, a fost; „da, acordarea de cartonaşe roşii se corelează pozitiv cu tonuri mai închise ale pielii dar mecanismul e necunoscut”. Asupra altor concluzii „voturile” au fost mai puţine, dar şi ele pot fi extrase din aceeaşi cercetare: „da, e o posibilă legătură între acordarea cartonaşelor şi subiectivismul arbitrului” („referee bias”). Ba chiar o concluzie care, poate, ne-ar fi venit în minte chiar înaintea tonului pielii: „corelaţia pozitivă ar putea fi datorată unor alţi parametri, neincluşi în analiză, de tipul comportamentului jucătorului” (dooh, ar zice nişte amici de-ai mei…)…dar nu aceasta era întrebarea precisă supusă cercetării. Pentru „mean agreement” s-a folosit o scala de la 1 la 7 (adică de la „strongly disagree” la „strongly agree”), iar rezultatul cu „positive relationship but the cause is unknown” a avut scor 5.32 cu deviaţie standard de 1.47. În orice caz, cercetarea aduce, dincolo de toate aceste date aparent alambicate, şi un răspuns suficient de clar: nicio analiză nu a găsit corelaţii negative semnificative. Adică, tradus de mine grosier: „nu există nici un indiciu în cercetare că tonurile mai deschise ale ar atrage mai multe cartonaşe roşii”. Eu reţin bine concluzia asta.

CONCLUZII

O foarte frumoasă concluzie e că (citez) „nesiguranţa în interpretarea rezultatelor nu e doar o caracteristică a statisticii ci un rezultat al diversităţii deciziilor pe care cercetătorii le au de luat când fac o analiză, ceea ce nu înseamnă că subiectivismul echivalează cu îndepărtarea de realitate”. Simplific eu spunând: da, există parametrul acesta de eroare, dar la un nivel înalt, nu la un nivel la care să respingem analiza ştiinţifică. La o adică: ce să punem în loc?…

Şi iată ce am ales şi eu să extrag (pentru că se putea extrage orice şi oricum…) pe tema „crowdsourcing science” şi cum se poate răspunde ştiinţific la o întrebare simplă. O deosebită plăcere intelectuală pentru mine parcurgerea acestui articol, sper ca măcar câţiva dintre Dumneavoastră să mi-o împărtăşiţi. E în integralitatea lui în referinţa 1.

Mesajul de luat acasă ar fi că statistica are şi ea rezevele ei dar fără statistică în ştiinţa de astăzi nu poţi formula concluzii de încredere. Suntem, vrem nu vrem, într-o etapă statistică a ştiinţelor, inclusiv şi în mod special a medicinei. Pe de o parte e o cerinţă pentru orice dorim să fie „bazat pe dovezi”, pe de altă parte spun unii că există „minciuni, minciuni mari şi statistică”. Depinde mult în cine avem încredere şi cum ştim să citim.

Autor: Dr. Adrian Copcea

Publicat: 5 noiembrie 2018.
@adriancopcea.com

Referinţe:

  1. R. Silberzahn, E. L. Uhlmann, D. P. Martin. Many Analysts, One Data Set: Making Transparent How Variations in Analytic Choices Affect Results.

 

2. Perspective > Medscape > Mandrola on Medscape. COMMENTARY.

The Year’s Most Important Study Adds to Uncertainty in Science


Scrie un comentariu

Schimbare de paradigmă în tratamentul diabetului tip 2: consensul euro-american de la Berlin, 2018

A 54-a reuniune anuală a Asociaţiei Europene pentru Studiul Diabetului (EASD, European Association for the Study of Diabetes) a avut loc în perioada 1-5 octombrie 2018 la Berlin. Ca în fiecare an, o serie de date din cercetările noi şi progresele ştiinţifice şi tehnice pe plan internaţional sunt expuse celor peste 15.000 de participanţi din peste 130 de ţări. În acest articol mă voi opri asupra unuia dintre documentele care se emit periodic în colaborare euro-americană, consensul ADA-EASD 2018, urmând ca în articolele viitoare să expun şi alte subiecte. Documentul oficial se numeşte: “Management of hyperglycemia in type 2 diabetes. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes” şi este accesibil gratuit în Diabetologia. >>link consens ADA EASD 2018 >>. Rapoartele anterioare de consens datează din 2012 şi 2015 iar intervalul de 3 ani de actualizare a unui astfel de document, găsesc eu, e perfect compatibil cu viteza descoperirilor în domeniu.

Documentul abordează principiile de tratament ale hiperglicemiei din diabetul tip 2, într-o manieră în acelaşi timp succintă şi explicită, insistând asupra principiilor de tratament. Primul şi cel mai important e individualizarea, un aspect complex în practica de zi cu zi, din numeroase puncte de vedere. Tratamentul are, în primul rând, un obiectiv ce trebuie atent individualizat: el ţinteşte atât prevenirea complicaţiilor cât şi asigurarea unei bune calităţi a vieţii. Deşi sună, aparent, simplu, un astfel de aspect presupune o serie de factori ce variază de la pacient la pacient. Pe de o parte factorii ce ţin de urmărire: vizitele la cabinet: vizite la 3 luni sau chiar mai frecvent dacă nu se ating obiectivele, disponibilitatea unei echipe medicale care să includă suport psihologic, inclusiv evaluarea motivaţiei şi depresiei, şi evaluare medicală, cu următoarele elemente: valoarea HbA1c, automonitorizarea (măsurătorile de glicemie la domiciliu), tensiunea arterială, profilul lipidic, numărul de paşi, bolille asociate, toleranţa şi efectele secundare ale tratamentului. Pe de altă parte e deosebit de important profilul individual al pacientului, inclusiv contextul sociali, posibilităţile financiare, preferinţele personale, temerile. O serie de elemente se traduc, în fapt, în urmarea efectivă a tratamentului (aderenţă), ce se obţine în mod ideal printr-o decizie comună cu medicul. Extrag din document o frază care ar părea limbaj de lemn dacă nu ar fi exact esenţa unei bune îngrijiri: “effective consultation includes motivational interviewing, goal setting and shared decision-making”. Cei ce lucrăm cu oamenii ştim cât de diferiţi sunt şi cât de diferit se raportează la boală, tratament, asta dincolo de aspecte medicale care deja sunt parte a algoritmilor pe baza cărora alegem un tratament sau altul de-a lungul anilor de îngrijire. Tot ce am expus cursiv în acest paragraf este aşezat ordonat în consensul euro-american din acest an, iar logica aplecării asupra acestor aspecte e majoră: urmarea şi înţelegerea tratamentelor şi măsurilor de stil de viaţă, numită “aderenţă”, cu o subcomponentă numită “persistenţă”, e o problemă reală în diabetologie.

Latura tehnică a documentului, cea ce se apleacă asupra terapiilor medicamentoase, ia în considerare noutăţile ştiinţifice din ultimii ani cu privire la raportul dintre diabet şi bolile cardiovasculare. Diabetul tip 2 este, în sine,  boală cardiovasculară (macrovasculară: inimă, circulaţie cerebrală, circulaţia membrelor inferioare şi microvasculară: rinichi, ochi, picioare) şi un amplificator al aterosclerozei şi riscului cardiovascular. La rândul său hipoglicemia, unul din efectele secundare ale unor terapii, creşte riscul cardiovascular. În ultimii ani o serie de clase terapeutice noi au dovedit avantaje în raport cu bolile cardiovasculare, boala renală şi mortalitate, motiv pentru care utilizarea lor necesită o actualizare a algoritmului terapeutic.

Consensul ADA-EASD 2018 menţine ca primă linie de tratament combinaţia dintre măsurile de stil de viaţă (inclusiv controlul greutăţii şi activitatea fizică) şi metformin. Pentru treapta a doua criteriul propus este prezenţa bolii cardiovasculare aterosclerotice (ASCVD, Atherosclerotic Cardiovascular Disease) sau a bolii renale (Chronic Kidney Disease, şi voi utiliza în continuare acronimele). De aici se separă două opţiuni majore.

Pentru pacienţii fără boală cardiovasculară aterosclerotică sau boală cronică de rinichi opţiunile iau în seamă 3 aspecte. 1) Riscul de hipoglicemie, textual: “compelling need to minimize hypoglycemia”, cu 4 opţiuni: inhibitorii DPP-4 (DPP-4i), agoniştii receptorului de GLP-1 (GLP-1RA), inhibitorii co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) şi tiazolidindionele (TZD). În treapta următoare, în cazul unei valori HbA1c peste obiective, există o serie de succesiuni şi asocieri. Le redactez aici cu menţiunea că majoritatea nu sunt aprobate în România. DPP-4i +SGLT2i sau +TZD, SGLT2i+celelalte 3, TZD + celelalte 3. Practic toate asocierile duble dintre o incretină (DPP-4i sau GLP-1RA) şi un agent SGLT-2i sau TZD. Ulterior, după diferitele combinaţii de agenţi fără risc hipoglicemiant, urmează adăugarea de sulfonilureic de generaţie nouă sau insulină bazală cu risc mic de hipoglicemie. Ordinea insulinelor în raport cu riscul de hipoglicemie, conform consensului, este degludec < glargin300 < glargin100 < detemir < NPH. 2) Impactul pe greutate. Textual: “ compelling need to miniminise weight gain or promote weight loss”. În raport cu acest principiu, opţiunea pentru linia a 2-a este reprezentată de GLP-1RA sau SGLT-2, urmând, în evoluţie, ca linia a 3-a să fie reprezentată de aceiaşi agenţi. În caz de intoleranţă sau contraindicaţii intră în discuţie DPP-4i şi, abia ulterior, SU, TZD sau insulină bazală. În raport cu impactul pe greutate, consensul stabileşte următorul clasament al GLP-1RA: semaglutid > liraglutid > dulaglutid > exenatid > liisenatid. 3) Costurile. Judecata pe considerente economice aduce în linia a 2-a sulfonilureicele (SU) sau tiazolidindionele (TZD), ulterior asocierea lor. Urmează într-o treaptă ulterioară insulina bazală cu cost minim sau DPP-4i sau un SGLT2i accesibil.

Pentru pacienţii cu boală cardiovasculară aterosclerotică sau boală cronică de rinichi, raţionamentele includ următorii agenţi terapeutici de linia a doua. 1) în cazul predominenţei ASCVD: GLP-1RA sau SGLT2i, selectând agenţii care au dovedit beneficii cardiovasculare. În cazul GLP-2RA: liraglutid > semaglutid > exenatid cu eliberare prelungită, în cazul SGLT2i: empagliflozin şi canagliflozin au dovedit un impact favorabil pe insuficienţa cardiacă. 2) în cazul predominenţei bolii renale sau insuficienţei cardiace: SGLT2i preferabil sau GLP-1RA în cazul intoleranţei sau contraindicaţiilor la SGLT2i. Consensul menţionează explicit empagliflozin şi canagliflozin. Ulterior, evitând tiazolidindionele în insuficienţa cardiacă, opţiunile cuprind: DPP-4i (exceptând saxagliptin în insuficienţă cardiacă) sau, eventual GLP-1RA, insulină bazală sau sulfonilureic. Menţiunea legată de sulfonilureice se referă la alegerea generaţiilor noi cu risc redus de hipoglicemie.

Câteva detalii tehnice referitoare la stratificările de decizie farmacologică. În primul rând boala cardiovasculară aterosclerotică (ASCVD) cuprinde două tipuri de patologii: boala manifestă (“established”): infarct miocardic, accident vascular, procedură de revascularizare sau bolile compatibile aterosclerozei clinic semnificative: accident ischemic tranzitor, angină instabilă cu spitalizare, amputaţie, insuficienţă cardiacă congestivă NYHA II-III, stenoză arterială >50%, boală coronariană documentată imagistic, boală renală cu clearance <60 ml/min. În al doilea rând susţinerea ştiinţifică provine din studiile mari cu rezultate comunicate în perioada recentă: LEADER (liraglutid), SUSTAIN6 (semaglutid), EXSCEL (exenatid), EMPAREG (empagliflozin), CANVAS (canagliflozin). Studiile pe DPP-4i documentează neutralitate cardiovasculară: TECOS (sitagliptin), EXAMINE (alogliptin), cu excepţia SAVOR-TIMI53 (saxagliptin post infarct miocardic). În al treilea rând metodologia de studiu în siguranţa cardiovasculară e extrem de complicată, motiv pentru care în majoritatea studiilor s-a ales o combinaţie de obiective, aşa-numitul MACE (Major Adverse Cardiac Events). Cu privire la gradualitatea intervenţiilor, un algoritm explicit este publicat în raport cu terapiile injectabile. Motivul pentru care stratificarea în funcţie de tipul de administrare este important este aderenţa.

Stilul de viaţă, nutriţie, chirurgia obezităţii consensul ADA-EASD 2018 detaliază o combinaţie de măsuri farmacologice cu non-farmacologice. Dieta are la bază calitatea şi restricţia calorică, cu o importantă menţiune: “while preserving the pleasure of eating”. Opţiunile: dietă mediteraneană, DASH, low-carb, vegetariană şi “altele” sunt ca atare menţionate. Restricţia calorică, cu sau fără calcul de calorii, trebuie individualizată, programele cu substitute de mese sunt acceptate. Activitatea fizică poate cuprinde, explicit, forme de mişcare precum alergarea, mersul, bicicleta, înotul, exerciţiile cu greutăţi, yoga, tai chi şi “many others”. O paranteză personală: e interesant, ca specialist, să parcurgi astfel de materiale şi dintr-o altă perspectivă: nu doar ce e prezent în ghiduri/consensuri ci şi ce lipseşţe din ele. Concret în acest caz: postul intermitent nu este menţionat, dovezile beneficiilor în diabet sunt slabe în prezent. Medicaţia pentru slăbit compatibilă cu obiectivele tratamentului în diabetul tip 2 cuprinde: lorcaserin, naltrexonă+bupropion, orlistat, fentermină+topiramat şi liraglutid de 3 miligrame. Am detaliat în alte articole mecanismele medicamentelor de slăbit, avantajele şi dezavantajele. Dintre operaţii, următoarele variante sunt incluse în rândul măsurilor antihiperglicemiante, cu avantajele şi dezavantajele specifice: gastric-sleeve-ul (VSG, vertical sleeve gastroplasty), by-pass-ul (RYGB, Roux-en-Y gastric bypass), diversia biliopancreatică (BPD, biliopancreatic diversion) şi inelul. Primele trei proceduri sunt însoţite de efecte metabolice, iar toate sunt înscrise în categoria “avantaje” cu, textual, “creşterea ratei de remisie a diabetului” şi “scăderea medicaţiei”. Dezavantajele sunt costul, riscul de reoperare, sindrom dumping, malabsorbţii, depresie, ulcer, hipoglicemie, dependenţă de alcool şi opioide. Voi reveni şi cu aceste aspecte într-un articol separat. Un foarte “îndrăgit” studiu este citat şi în documentaţia ghidului, este studiul cu dieta lichidă de 800-850 de calorii asociată cu o remisie de 46% a diabetului la un an.

Rezerve şi limite. Coerent cu minuţiozitatea şi precizia documentului, consensul se încheie cu menţionarea limitelor şi stadiului actual. Consider că e interesant să extrag şi aici câteva idei. O idee este că medicina personalizată/de precizie încă nu e aplicabilă: “-omics and big data are largely unrealized…”. Alta este că tehnologia incă nu-şi arată beneficiile: “rolul adaptărilor automate, informatizate, ale tratamentului nu e elucidat”. Subscriu la ambele idei. De asemenea tehnicile ce utilizează celule-beta nu sunt într-un stadiu bun. Incheind, ceea ce s-ar putea chema pretenţios “gap translaţional” este o realitate: între studiile clinice, practic cercetarea ştiinţifică curată, şi aplicarea în cabinetul de zi cu zi există o prăpastie cu nenumărate faţete, inclusiv costuri, preferinţele pacientului, organizarea sistemului medical.

Concluzia personală cu privire la document este că avem în faţă o schimbare de “paradigmă”, cum am zis pretenţios în titlu, în realitate o mini-revoluţie determinată de schimbările mari din diabetologie din ultimii ani. Pe de o parte medicamentele şi informaţiile noi, pe de altă parte implicarea tot mai mare a sistemelor medicale şi paragrafelor de “costuri”, mai ales la o boală răspândită epidemic. Per total, însă, acest tip de documente, consensuri, ghiduri, fac ordine în ceea ce se cheamă: “medicină bazată pe dovezi”. Astăzi medicina nu mai este o artă, ca pe vremuri, este o profesie în care trebuie să-ţi bazezi deciziile pe date concrete, aşa cum arată ele în diferite momente, aşa cum sunt recunoscute de ştiinţă, legislaţie, aşa cum sunt acceptate de pacient. Inchei cu o sintagmă ce mi s-a părut foarte importantă în ghid, dincolo de aspectele tehnice: “shared-decision”. Diabetul este o boală în care decizia e bine să fie luată împreună cu pacientul şi nu doar pentru pacient. Astfel de “mici detalii” au o mare importanţă.

Publicat: 7 octombrie 2018. @adriancopcea.com

Referinţă:    Davies, M.J., D’Alessio, D.A., Fradkin, J. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia (2018). https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5. Link: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-018-4729-5


Scrie un comentariu

Noutăţi în lista de antidiabetice din România: 3 reprezentanţi noi ai clasei “agonişti de receptori GLP-1”

Recent a avut loc la Bucureşti lansarea pe ţară a antidiabeticului liraglutid (Victoza, producător Novo Nordisk). Această lansare urmează la puţin timp lansării “colegului de clasă” dulaglutid (Trulicity, producător Lilly) şi combinaţiei de insulină cu lixisenatid în stilou injector comun (Suliqua, producător Sanofi). Cele 3 medicamente noi se alătură unei molecule deja prezente de mai mulţi ani în prescripţiile diabetologilor, exenatida, disponibilă sub două versiuni: cea cu injectare săptămânală (Bydureon, producător Astra-Zeneca) sau zilnică (Byetta, producător Astra-Zeneca). Informaţiile mai sus prezentate şi listele exhaustive cu medicamentele disponibile pentru pacienţii din România sunt publice şi în permanenţă disponibile şi actualizate pe pagina Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate (www.cnas.ro). Alături de extinderea clasei ce cuprinde medicamentele mai sus menţionate, în 2018 lista de antidiabetice disponibile gratuit pentru pacienţi s-a extins şi cu medicamente din alte clase, în particular cea a inhibitorilor DPP-4, inhibitorilor SGLT-2 şi o nouă clasă de insulină, insulina ultrarapidă, prin reprezentantul Fiasp (producător Novo Nordisk).

Clasa agoniştilor receptorilor de GLP-1 împreună cu clasa inhibitorilor de DPP-4 sunt reunite sub termenul: “medicaţii incretinice”, ele au la bază efectul hormonului intestinal GLP-1: primele medicamente sunt substanţe similare sau care exercită efecte similare cu GLP-1 (glucagon-like peptide 1) iar celelalte sunt medicamente ce cresc nivelele hormonului GLP-1 produs în mod normal în organism, prin inhibarea degradării de către enzima dipeptidil-dipeptidază-4 (DPP4). Inhibitorii de SGLT-2, cealaltă categorie de medicamente cu reprezentanţi în extindere atât pe plan mondial cât şi în România, acţionează prin creşterea eliminării de glucoză la nivelul rinichilor (efect glucuretic). Atât terapiile incretinice cât şi cele glucuretice constituie ceea ce în prezent primeşte adeseori denumirea de “tratamentul modern al diabetului”.

Cel puţin două elemente explică extinderea pe plan mondial a acestor clase. Pe de o parte un element este cel legat de rezultatele clinice, practice: mecanismele acestor terapii în comparaţie cu alte terapii prezintă avantaje în ce priveşte controlul glicemiei, în mod special prin reducerea riscului de hipoglicemie, şi greutăţii: niciunul din reprezentanţii acestor clase moderne nu prezintă risc de creştere în greutate, dimpotrivă: unii agenţi au efecte de scădere în greutate. Notabil, liraglutidul, într-o altă concentraţie decât cea utilizată în diabetul tip 2, este şi un medicament aprobat în Statele Unite pentru utilizare în obezitate chiar în absenţa diabetului. Un al doilea element care explică dinamica medicamentelor utilizate în diabet este reprezentat de impactul pe sistemul cardiovascular. Sunt mai mulţi ani de când antidiabeticele nou apărute trebuie să treacă prin filtrul datelor de siguranţă cardiovasculară. Cel puţin doi reprezentanţi ai claselor mai sus menţionate s-au dovedit nu doar neutri, cum o cer ca minimă condiţie aprobările actuale FDA şi EMA, ci chiar protectori cardiovasculari. Aspectul este deosebit de important pentru că diabetul în sine este o boală cardiovasculară, persoana cu diabet tip 2 este mai expusă afecţiunilor din sfera bolilor aterosclerotice/de vase mari: cardiopatie ischemică (angină pectorală, infarct miocardic), accident vascular cerebral, boală arterială periferică. Mai mult: faptul că unele terapii antidiabetice “intră în teritoriul” medicamentelor de protecţie cardiovasculară a ridicat de curând chiar problema apariţiei specialiştilor în “boli cardiometabolice”, intersecţiile dintre bolile metabolice şi bolile cardiovasculare fiind multiple: obezitatea, diabetul tip 2, hipertensiunea arterială, dislipidemiile, steatoza hepatică şi o serie de boli cardiovasculare aterosclerotice sunt o familie de boli şi nu boli independente una de alta.

Profit, în contextul paragrafului anterior, să subliniez cititorilor interesaţi că diabetul zaharat tip 2 nu este o simplă“boală a zahărului” ci, cu mult mai important, este o boală complexă a vaselor de sânge: atât cele mari (inimă, vasele cerebrale şi vasele membrelor inferioare) cât şi cele mici (retină, rinichi, picioare). Aici sunt de menţionat încă două elemente ce fac legătura dintre terapiile noi şi avantajele asupra sistemului cardiovascular. Un element este acţiunea asupra glicemiei postprandiale (glicemia de după mese, măsurată cel mai adesea la 2 ore), un factor asociat de mai mult de 30 de ani cu ateroscleroza (de unde şi unul din aforismele celebre în diabetologie: “ateroscleroza este un fenomen postprandial”). Celălalt element este riscul scăzut de hipoglicemie, incident asociat nu doar cu disconfort clinic semnificativ ci mai ales cu creşterea, pe termen lung, a riscurilor cardiovasculare, ceea ce chiar i-a adus catalogarea drept: “factor independent de risc cardiovascular”.

Închei spunând că disponibilitatea de medicamente noi în arsenalul terapeutic pentru diabetul zaharat în România nu poate fi altfel decât binevenită, aşa cum este binevenită orice extindere a opţiunilor de tratament în orice boală, şi adaug că articolul de astăzi este scris la foarte puţin timp de la un anunţ foarte important pentru copiii cu diabet tip 1, cel că statul român va susţine financiar dispozitive de monitorizare continuă a glicemiei. Sunt veşti bune pentru pacienţii noştri.


Scrie un comentariu

Diagnosticul intoleranţei la gluten şi repere pentru sensibilitatea non-celiacă

Încep cu două definiţii simple pentru două situaţii, una clară, una mai puţin clară. Pe de o parte situaţia clară numită “intoleranţa la gluten”, mai exact ceea ce am putea numi “adevărata intoleranţă la gluten”. Aceasta este o boală, denumită şi enteropatie glutenică sau boală celiacă sau sprue nontropical, are criterii clare de diagnostic, are markeri obiectivabili (mai jos expuşi în detaliu), are simptome ce pot fi severe şi are un tratament unic: excluderea glutenului. Este una din cele mai importante boli cu remediu 100% nutriţional, în această situaţie dieta fără gluten e obligatorie şi nenegociabilă. Pe de altă parte între boala celiacă şi normalitate, respectiv absenţa oricărei reacţii nefavorabile a organismului la gluten, se conturează o anumită sferă “intermediară” de situaţii ce au primit diferite denumiri, principala fiind: “sensibilitate non-celiacă la gluten”. Din aceeaşi sferă semantică se folosesc, cel mai adesea greşit: “alergie la gluten”, “alergie la grâu”, delimitarea între termenii “alergie”, “sensibilitate”, “intoleranţă” fiind subtilă în acest caz concret în care vinovatul pentru o boală non-alergică este un alergen. Definiţia ce s-ar putea aplica sensiblităţii non-celiace ar fi: prezenţa unor simptome similare bolii celiace fără a întruni criteriile de diagnostic pentru boala celiacă şi care se remit la eliminarea glutenului şi reapar la reintroducerea glutenului. E o situaţie de diagnostic clinic, mai exact de tipul: “probă terapeutică”. Per total, adunând cele două situaţii, am putea vorbi de o sferă de “boli legate de gluten/grâu” (1), cu menţiunea existenţei unei boli clare, boala celiacă, ce poate ajunge ca pondere la 1% din populaţie, împreună cu o zonă “gri” de situaţii (nedefinite în prezent ca boală) ce pot atinge spre 6-10% din populaţie.

Boala celiacă este o boală autoimună a tractului gastrointestinal în care, ca urmare a expunerii la glutenul alimentar persoanele afectate ajung să aibă o mucoasă intestinală iniţial inflamată, ulterior atrofiată, cu consecinţe digestive din gama malabsorbţiei şi deficitelor nutriţionale precum şi cu consecinţe la nivelul altor organe. Manifestările digestive sau legate de tabloul digestiv sunt: diaree, balonări, dureri abdominale, greaţă, scădere în greutate sau creştere inadecvată (la copii), intoleranţă la lactoză. Lor li se adaugă deficite vitaminice (liposolubile şi grup B) şi malabsorbţie de fier, calciu. Manifestările extraintestinale cuprind anemia (deficit de fier, acid folic şi, mai rar, B12), dermatita herpetiformă (“boala celiacă a pielii”), osteoporoză, neuropatii, anomalii hematologice, reproductive şi altele. De multe ori diagnosticul porneşte de la un tablou clinic extraintestinal.

Diagnosticul bolii celiace este unul complex, ce necesită criterii clinice, biologice şi anatomopatologice. AAFP (American Academy of Family Physicians) a publicat in 2014 o versiune de algoritm diagnostic şi a făcut o recenzie a valorii clinice a markerilor diagnostici (2). Pentru cititorii nefamiliarizaţi reţin aici faptul că diagnosticul trebuie discutat în primul rând cu un medic gastroenterolog sau pediatru, în funcţie de vârstă. Pentru colegii din ramuri medicale detaliez în continuarea paragrafului principalii paşi propuşi ca algoritm diagnostic. Suspiciunea clinică trebuie urmată de dozaj IgA total şi IgA anti-transglutaminază. Pe deficit de IgA se cer, în alt pas, IgG anti-gliadină deaminată iar în caz de pozitivitate IgG anti-gliadină este necesară biopsia mucoasei intestinale. Biopsia este necesară şi pe pozitivitate IgA tTG precum şi în cazul menţinerii suspiciunii clinice pe fond de normalitate IgA total şi IgA tTG. În restul situaţiilor se iau în discuţie alte diagnostice. Există două situaţii în care biopsia intestinală diagnostică nu este necesară: o biopsie cutanată sugestivă în cazul dermatitei herpetiforme şi combinaţia, la copii, între tabloul clinic sugestiv şi o valoare de peste 10 ori limita superioară pentru IgA antitransglutaminază (ghidul ESPGHN, European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, referinţa 3). În ce priveşte sensibilitatea şi specificitatea anticorpilor serici pentru boală celiacă, cifrele sunt următoarele: IgG antigliadină: 80%/98%, IgA antiendomisium: >90%/>95%, IgA antigliadină: 88%/95%, IgA antitransglutaminază 95-98%/94-95% (2). Utilizarea lor ca screening în diferite ţări este, în special, legată de prezenţa altor boli autoimune: diabet zaharat tip 1, tiroidită Hashimoto etc.

Testarea genetică pentru boală celiacă este surprinzător de valoroasă în excludere, nu şi în confirmare. Celiachia se asociază cu o pozitivitate de 99% pentru unul sau ambele din haplotipurile HLA DQ2 şi DQ8, însă o astfel de pozitivitate a alelelor există şi la un sfert din populaţia generală. În schimb, cu o acurateţe de aproape 100%, absenţa lor exclude boala celiacă (2).

Sensibilitatea non-celiacă la gluten. S-au raportat încă din anii 1980 cazuri clinice în care excluderea glutenului la o persoană fără alergie la gluten şi fără boală celiacă a avut beneficii clinice clare. Treptat situaţia a trecut din zona anecdotică în zona medicală, anul 2011 marcând şi un consens de definire a NCGS (non-celiac gluten sensitivity), sub forma unui diagnostic de excludere: sensibilitatea non-autoimună şi non-alergică la gluten. Există o zonă a afecţiunilor intestinale slab definite, în rândul lor se numără şi “sindromul intestinului iritabil”, sensibilitatea non-celiacă la gluten dar şi alte situaţii de disfuncţionalitate a mucoasei intestinale, inclusiv disbiozele sau fenomene descrise ca “intestin permeabil” (“leaky gut”). Spre deosebire de alte boli, pentru acest grup nu sunt formulate criterii “negru pe alb”, ceea ce lasă loc teoriilor şi intervenţiilor “empirice” (de probă). Mai mult, “vinovaţii” pentru o astfel de patologie supărătoare dar lipsită de circuitul diagnostic-tratament specific majorităţii bolilor, încă sunt subiect de cercetare şi căutări. Glutenul deţine întâietatea, dar nu e singurul suspect. Supremaţia lui provine din datele clare, în primul rând existenţa bolii celiace. Fracţiunea “gliadină” a glutenului este principalul cărăuş de substanţe ce provoacă reacţii imune (via limfocitele T CD+). Glutenului i se adaugă şi alte posibile componente alimentare vinovate pentru “NCGS” şi situaţiile înrudite, mai cunoscuţi fiind inhibitorii de alfa-amilază/tripsină (ATI) şi carbohidraţii cu lanţ scurt din grupul “FODMAP” (Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols”) (5). Despre dieta low-FODMAP într-un articol viitor. Iar lista nu e completă, de asemenea nu sunt complet elucidate interacţiunile genetică-mediu, microbiom (floră intestinală)-mediu şi multe alte zone de intersecţie între imunitate, inflamaţie, genetică şi dietă. Ce e însă clar în această zonă neclară e posibilitatea unei probe. O dietă de excludere de tipul “fără gluten” poate fi compatibilă cu o alimentaţie sănătoasă şi poate fi încercată pentru posibilele beneficii, în cazul în care există o suferinţă intestinală ce “scapă” diagnosticului.

Dieta fără gluten. Utilitatea sau nu dietei fără gluten este întrebarea cheie ce trebuie să concluzioneze o astfel de trecere în revistă. Voi dedica un articol separat acestei intervenţii (ce trebuie făcută cu un specialist sau măcar sub supervizarea unuia) însă nu pot să nu aloc şi aici un paragraf întrebării: “cine trebuie să ţină o dietă fără gluten?”. Răspunsul corect nu poate porni de la altceva decât de la diagnostic. Un diagnostic de boală celiacă impune dietă fără gluten şi aici nu e nimic de adăugat. În schimb un diagnostic de “intestin iritabil” sau o “suspiciune de sensibilitate non-celiacă” nu impune o astfel de intervenţie dar poate permite o astfel de probă terapeutică. Dacă o dietă fără gluten este de fapt o versiune de alimentaţie sănătoasă, atunci nu e la mijloc nicio pierdere şi poate apar şi beneficii în cazul unor persoane. În contrabalanţă cu situaţiile anterior expuse, în care există simptome neplăcute şi neelucidate şi persoana în cauză încearcă să facă ceva util pentru propria sănătate, rămâne imensa categorie a oamenilor care nu au nicio problemă cu glutenul şi niciun motiv să excludă glutenul. Deocamdată aici suntem cu medicina.

 

Autor: Dr. Adrian Copcea
medic primar Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice
Centrul Medical ASTECO, Cluj-Napoca
Publicat: 22 august 2018

 

Bibliografie selectivă:

  1. Bernadette Capili, PhD, NP-C; Michelle Chang, MS; Joyce K. Anastasi, PhD, DrNP. Nonceliac Gluten Sensitivity—Is it Really the Gluten?. Journal for Nurse Practitioners. 2014;10(9):666-673. Online la: https://www.medscape.com/viewarticle/833783. Accesat: 22 august 2018
  2. TIMOTHY D. PELKOWSKI, MD, MS, Saint Vincent Family Medicine Residency, Erie, Pennsylvania, ANTHONY J. VIERA, MD, MPH, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina. Celiac Disease: Diagnosis and ManagementAm Fam Physician. 2014 Jan 15;89(2):99-105https://www.aafp.org/afp/2014/0115/p99.html
  3. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, et al.; ESPGHAN Working Group on Coeliac Disease Diagnosis; ESPGHAN Gastroenterology Committee; European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease [published correction appears in J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(4):572]. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(1):136–160.
  4. Haines ML, Anderson RP, Gibson PR. Systematic review: the evidence base for long-term management of coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(9):1042–1066
  5. Samuel O Igbinedion, Junaid Ansari, Anush Vasikaran, Felicity N Gavins, Paul Jordan, Moheb Boktor, and Jonathan S Alexander. Non-celiac gluten sensitivity: All wheat attack is not celiac. World J Gastroenterol. 2017 Oct 28; 23(40): 7201–7210. Online la: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5677194/


Scrie un comentariu

Mecanismele şi tratamentul actual în diabetul tip 2*

Sunt aproape 10 ani de când în descrierea fiziopatologiei diabetului tip 2 s-a formulat conceptul “octetului periculos” (1), concept ce a înlocuit clasica viziune duală ce defineşte diabetul tip 2 ca o combinaţie de insulinorezistenţă cu un obligatoriu deficit insulinosecretor. La rândul ei insulinorezistenţa se manifestă în numeroase sedii, inclusiv adipocitele şi creierul. Ficatul şi muşchiul sunt puternic insulinorezistente în diabetul tip 2, cu efecte pe hiperglicemia bazală prin supresie inadecvată a producţiei (ficatul) şi postprandială prin preluare deficitară a glucozei circulante (muşchiul). La nivelul celulei beta pancreatice secvenţa patologică precede apariţia diabetului, etapele de prediabet fiind marcate de o hipersecreţie insulinică drept răspuns la insulinorezistenţă, cu un deficit insulinosecretor ce corespunde unei pierderi a 80% din funcţie la declanşarea diabetului. Cele 3 componente: deficitul insulinosecretor beta-pancreatic şi insulinorezistenţa hepatică şi musculară constituie “triumviratul” clasic al fiziopatologiei diabetului, completat în era modernă de defectele periferice tot mai bine descrise şi abordate inclusiv prin terapia farmacologică.

Un ax important vizat de diabetologia modernă este axul incretinic, a cărui descoperire a devoalat încă două “slăbiciuni” ale organismului cu diabet: insuficienta producţie a hormonilor gastrointestinali incretinici, GLP-1 şi GIP şi răspunsul inadecvat beta-celular la aceşti hormoni, prin insulinorezistenţă pancreatică. Tot la nivelul pancreasului un alt mecanism vizând glucagonul tinde să ocupe părţi tot mai importante în defavoarea viziunii “insulinocentrice”: în diabetul tip 2  există supraproducţie de glucagon în celulele alfa cu răsunet asupra hiperproducţiei hepatice de glucoză. Antidiabeticele din clasele inhibitorilor DPP-4 şi agoniştilor receptorilor GLP-1, denumite împreună “terapii incretinice”, acţionează pe aceste mecanisme.

Adipocitele, la rândul lor, manifestă insulinorezistenţa prin creştere de acizi graşi circulanţi şi metaboliţi lipidici ce accentuează insulinorezistenţa în alte organe. Un alt sediu al octetului este creierul, a cărui rezistenţă la acţiunea anorectigenă a insulinei contribuie la disfuncţii de apetit şi creştere în greutate. Recent abordat şi în farmacoterapie, rinichiul constituie un ultim braţ al octetului prin fenomenul de creştere a reabsorbţiei de glucoză. Inhibitorii SGLT-2 antagonizează, în practică, acest mecanism, prin acţiune glucuretică (glucozurie indusă medicamentos).

Descrierea acestor noi verigi fiziopatogenice din diabet a adus cu sine un arsenal farmacologic larg, cu ţinte multiple şi clare beneficii pentru pacient în termeni de eficienţă, confort, durabilitate. Practic diabetologia clasică, cea cu două tipuri de terapii: insulină sau agenţi insulinosecretori (sulfoniluree şi meglitinide) şi medicaţie insulinosensibilizantă (metforminul) a fost, treptat, completată de agenţi cu acţiuni complexe pe organe ţintă (2). Însuşi metforminul, agent central în terapia diabetului, a dovedit efecte pe multiple axe patogenice, inclusiv pe axa incretinică şi semnalarea prin AMPk. Agenţi insulinosensibilizanţi ca tiazolidindionele şi agoniştii de GLP-1 au dovedit, suplimentar, efecte de prezervare a funcţiei betacelulare, măsurabile în ani până la intensificarea tratamentului. De asemenea, diversificarea arsenalului terapeutic a adus şi primele clase cardioprotectoare (în rândul agoniştilor receptorilor GLP-1 şi inhibitorilor SGLT-2) şi opţiuni mai largi în raport cu riscul de creştere în greutate şi riscul de hipoglicemie, aspecte deosebit de importante în practică. O astfel de abordare pe multe planuri permite, inclusiv în România de cateva luni, utilizarea chiar a cvadruplei terapii non-insulinice în diabetul tip 2 (3).

În sens şi mai larg, extinderea identificarii defectelor a adus un puternic argument ideii că “fiecare persoană cu diabet are propria boală”, cu o implicare variabilă a diferitelor mecanisme, ceea ce, dublat de disponibilitatea medicamentelor ce le ţintesc, permite o mult mai mare apropiere de medicina personalizată. Într-o “traducere” simplă: pentru pacient putem vorbi de tratamente tot mai bune, mai sigure şi personalizate, iar pentru medic de un mult mai bun arsenal cu foarte clare beneficii în principalul parametru urmărit de diabetologia contemporană: calitatea vieţii pacienţilor.

Autor: Dr. Adrian Copcea
Publicat: 1 august 2018 @adriancopcea.com
*O formă prescurtată şi adaptată a acestui articol va fi publicată în “Medici şi Farmacişti”, ediţia tipărită. Articolul este destinat medicilor şi personalului medical.

Bibliografie selectivă:
1. DeFronzo RA1, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S127-38. doi: 10.2337/dcS13-2011
2. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2018. Diabetes Care 2018 Jan; 41(Supplement 1): S73-S85. https://doi.org/10.2337/dc18-S008
3. Casa Naţională de Asigurări. LISTA denumirilor comerciale şi a  preturilor de decontare a medicamentelor care se acordă bolnavilor cuprinşi în cadrul programelor naţionale de sănătate. http://www.cnas.ro/casmb/media/pageFiles/Lista%20medicamentelor%20C2%20valabila%2001%2002%202018-2.pdf


Scrie un comentariu

Lista şi clasificarea medicamentelor pentru slăbit în 2018: terapii curente, terapii abandonate şi terapii potenţiale

Istoria medicamentelor pentru slăbit începe în 1947, când FDA (Food and Drug Administration, autoritatea pentru supravegherea alimentelor şi medicamentelor din Statele Unite) a aprobat dezoxiefedrina (metamfetamina), un supresor al apetitului, ca medicaţie pentru obezitate. Au urmat aproape 3 decade şi mai multe medicamente din clasa supresorilor apetitului până la primii paşi înapoi: limitarea ca timp recomandat pentru utilizare şi apoi retragerea unor medicamente. În 1973 s-au retras fenfluramina şi dexfenfluramina, iar în 2010 sibutramina (medicament care a fost utilizat şi în România câţiva ani). Motivul retragerii fenfluraminei a fost apariţia mai frecventă a bolilor valvulare cardiace iar sibutramina s-a asociat cu o creştere a riscului de infarct miocardic şi accident vascular cerebral. În prezent producătorilor de medicamente pentru slăbit li se cer studii de siguranţă cardiovasculară pe termen lung. Datele mai devreme expuse sunt prezentate pe siteul FDA.

Anul 2018 nu diferă mult (din păcate) de anul 2012 când am scris acest articol în care făceam o actualizare a listei medicamentelor utilizate în obezitate. Singura noutate cu caracter local este disponibilitatea în România a medicamentului Mysimba (bupropionă+naltrexonă). >aici sunt publicate pe siteul Agenţiei Europene a Medicamentului datele cu privire la medicamentul Mysimba>.

Medicaţia pentru obezitate se poate clasifica în 3 clase: anorexigene (medicamente care scad apetitul), agenţi periferici (medicamente care reduc aportul caloric prin alte circuite decât inhibiţia apetitului la nivelul creierului) şi medicamente care cresc cheltuielile calorice. Clasificarea ce urmează este adaptată după clasificarea publicată pe emedicine.medscape.com în rubrica “Obesity medication”, actualizată în 2018 şi cuprinde elementele de bază ale medicaţiei, disponibile şi individual sub forma prospectelor şi informaţiilor de prescriere.

1. ANOREXIGENELE SAU STIMULENTELE CENTRALE SAU SUPRESOARELE DE APETIT (denumirile sunt sinonime pentru clasă) acţionează la nivelul neuronilor hipotalamici care gestionează apetitul.

1.1. FENTERMINA este un simpatomimetic cu acţiune de inhibitor al recaptării norepinefrinei (noradrenalinei) şi dopaminei a nivelul hipotalamusului şi sistemului limbic.

1.2. LORCASERINA este un activator al receptorilor 5-HT2C din neuronii hipotalamici POMC.

1.3. TOPIRAMATUL, utilizat în combinaţie cu fentermina, este un antiepileptic cu acţiune asupra neuronilor orexigeni GABA.

1.4. DIETILPROPION, FENDIMETRAZINA, BENZFETAMINA sunt toate simpatomimetice.

2. ANTIDEPRESIVE, INHIBITORI DE RECAPTARE A DOPAMINEI ŞI ANTAGONIŞTI DE OPIOIDE

2.1. BUPROPIONA + NALTREXONA. În această combinaţie, medicamentul acţionează pe două mecanisme. Bupropiona creşte activitatea dopaminică în creier şi creşte cheltuielile energetice via neuronii POMC. Naltrexona blochează receptorii opioizi din neuronii POMC, crescându-le activitatea.

3. MEDICAŢIE GASTROINTESTINALĂ CU ACŢIUNE ANTIABSORBTIVĂ

3.1. ORLISTAT este un inhibitor al lipazelor gastrointestinale şi pancreatice ce reduce absorbţia grăsimilor.

4. AGONIŞTII RECEPTORULUI GLP-1

4.1. LIRAGLUTID este un medicament ce reglează apetitul prin acţiune asupra receptorilor hormonului GLP-1 de la nivelul creierului (GLP-1 este Peptidul Glucagon-like de tip 1, termenul “glucagon-like” semnalând similitudinea cu hormonul pancreatic glucagon). Clasa agoniştilor receptorilor GLP-1 se utilizează de ani buni în tratamentul diabetului zaharat tip 2, însă în tratamentul obezităţii doza de liraglutid (singului agent acceptat pentru obezitate) este diferită de doza utilizată în diabetul zaharat.

5. TERAPII EXPERIMENTALE (adaptat parţial după Konstantinos,2015, cu menţiunea că unele medicamente aflate în 2015 în fază experimentală au intrat între timp în uz)

5.1. GONADOTROPINA CORIONICĂ UMANĂ (hCG, human chorionic gonadotropin) constituie un tratament ale cărui efecte par să apară doar în tandem cu o dietă sever hipocalorică (500-800 kcal), motiv pentru care FDA nu doar nu a acceptat tratamentul ci a făcut recomandări împotriva acestui tratament (referinţă în subtitlul 5).

5.2. ANALOGI ŞI SENSIBILIZATORI DE LEPTINĂ. Analogii de leptină sunt singura terapie care a vindecat o formă de obezitate, forma monogenică prin deficit de leptină. Deşi asocierea unui analog de leptină (metreleptină) cu pramlintid (un analog de amilină din clasa antidiabeticelor) a părut promiţătoare producătorii au renunţat la a avansa pe această cale.

5.3. AGONIŞTII DE RECEPTORI DE MELANOCORTINA-4, ANTAGONIŞTII DE HORMON DE CONCENTRARE A MELANINEI (MCH) ŞI INHIBITORII DE NEUROPEPTID Y ţintesc diferite mecanise ale căii hipotalamice leptină-melanocaortină, principala cale a saţietăţii. Aflate în diferite stadii de cercetare, unele medicamente s-au dovedit puţin eficiente sau cu riscuri în diferite sfere (cardiovasculară, sexuală etc.).

5.4. ANTAGONIŞTII DE DOPAMINĂ au ca ţintă sistemul dopaminergic mezolimbic, cel implicat în alimentaţia compulsivă, bulimie şi în “poftele ţintite” (cravings). Datele preliminare nu arată efecte majore asupra greutăţii.

5.5. TESOFENSINA, un simpatomimetic utilizat în boala Parkinson a arătat deja efecte bune pe greutate, cercetările pe obezitate continuă, fapt valabil şi în cazul altor simpatomimetice.

5.6. ANTAGONIŞTII RECEPTORULUI CANABINOID TIP 1 (CB1) au fost deja pe piaţă prin reprezentantul rimonabant dar retraşi rapid după comercializare datorită efectelor psihiatrice.

5.7. AGONIŞTII DE COLECISTOKININĂ CCK sunt echivalentul la nivel de tract digestiv superior ai agoniştilor de GLP-1 ce valorifică saţietatea dictată din tractul inferior, deja prezenţi în arsenalul terapeutic pentru diabet şi obezitate. Agoniştii de CCK însă nu au dovedit eficienţă. POLIPEPTIDUL YY şi OXINTOMODULINA, în schimb, se dovedesc promiţătoare. Alte peptide intestinale de saţietate încă nu au dovedit suficientă eficienţă: ENTEROSTATINA, APOLIPOPROTEINA A-IV, POLIPEPTIDUL PANCREATIC (PP).

5.8. INHIBITORII DE GRELINĂ ŞI VACCINURILE CU GRELINĂ nu s-au dovedit până în prezent eficiente, în schimb descoperirea unei enzime care “activează” grelina (ghrelina), şi anume GOAT (ghrelin O-acyltransferase) ar putea fi o ţintă pentru blocanţii de grelină.

5.9 TERAPIA CU HORMON DE CREŞTERE (GH, growth hormone) are ca premisă posibilitatea hormonului de creştere (GH, sinonim în terminologia veche STH) de a induce lipoliza. Studiile realizate până în prezent însă au fost dezamăgitoare.

5.10. AGONIŞTII DE RECEPTORI ADRENERGICI ß3 ar putea activa lipoliza şi termogeneza, printr-un mecanism similar hormonilor tiroidieni, există încă cercetări pe acest mecanism.

5.11. INHIBITORII 11ß-HIDROXISTEROID DEHIDROGENAZEI TIP 1 ar acţiona asupra mecanismelor autocrine ale cortizolului. Carbenoxolona, deja testată, a avut rezultate inconcludente dar alţi agenţi sunt încă in cercetare.

5.12. INHIBITORII DE ANGIOGENEZĂ ţintesc mecanismul prin care ţesutul adipos îşi autoîntreţine creşterea, prin factori de expansiune ca VEGF sau HGF. Inhibiţia acestor factori a condus la rezultate bune pe model animal însă nu a fost testată în medicina umană.

5.13. ACTIVATORII DE SIRTUINĂ TIP 1 (SIRT1) sunt şi o potenţială terapie anti-ageing alături de potenţialele efecte în diabet şi obezitate. Cercetările sunt, în prezent, promiţătoare. Un cunoscut activator al sirtuinei 1 este resveratrolul.

5.14. MEDICAŢIA CU EFECTE PE GMP CICLIC ŞI AMP CICLIC (VIA AMPK) ar putea, teoretic, intra în cercetare.

6. TERAPII ALTERNATIVE ŞI COMPLEMENTARE

6.1. ACUPUNCTURA. Conform expunerii lui Konstantinos (referinţă in subtitlul 5) acupunctura a dovedit deja efecte anorexigene via a-MSH, obestatina şi CART, efecte documentate inclusiv într-o metaanaliză (Cho SH, Int J Obes, 2009)

În paragraful final voi face trimiteri la medicaţia prezentă pe piaţa internaţională în acest moment (iunie 2018) împreună cu linkuri către prospecte, informaţii de prescriere şi alte informaţii utile pentru fiecare agent în parte şi paragraful alocat de mine în acest text.

1.1. Fentermina (Adipex-p). Sursa: FDA

1.3. Lorcaserina (Belviq). Sursa: AACE

1.1. + 1.3. Fentermina+Topiramat (Qsimia). Sursa: FDA.

2.1. Bupropionă+naltrexonă (Mysimba, Contrave). Sursa: EMEA

3.1. Orlistat (Xenical). Sursa: EMEA

4.1. Liraglutid (Saxenda, Victoza). Sursa: Saxenda, FDA
BIBLIOGRAFIA ARTICOLULUI este inserată în text sub formă de linkuri.

Publicat: 24 iunie 2018.


2 comentarii

Antidiabetice orale folosite in Romania

Varianta actualizata a articolului (2 0 1 1) se gaseste la adresa:

http://www.nutritionistcluj.ro/vi-pagina-pacientului/diabet-zaharat/antidiabetice-orale-romania/

Medicamentele folosite in diabet, numite si antidiabetice orale, se adreseaza in primul rand pacientilor cu diabet zaharat de tip 2. Diabetul de tip 1 se trateaza intotdeauna cu insulina, (la care uneori se pot asocia medicamente), diabetul in timpul sarcinii se trateaza numai cu insulina (medicamentele antidiabetice sunt contraindicate), iar alte tipuri mai rare de diabet se trateaza in functie de context, cu medicamente sau cu insulina, sau cu ambele. Trebuie precizat ca insulina ca atare nu poate fi administrata per os (oral), intrucat este distrusa de sucul gastric, acesta este motivul pentru care singura forma disponibila este cea injectabila (insulina inhalatorie a fost deja testata in tarile occidentale, insa productia a fost suspendata din cauza costului prea mare pentru producator). Alte forme de insulina deca cele injectabile nu exista. Medicamentele la randul lor au mecanisme diverse de actiune, iar efectul lor depinde intotdeauna de organismul pacientului care le primeste, in principal de productia proprie de insulina si de sensibilitatea, mai simplu spus de raspunsul, la insulina produsa; organismul la randul sau evolueaza odata cu diabetul, astfel incat unele din medicamente nu mai au efect dupa un anume timp, si se ajunge in acest caz la nevoia de a folosi insulina, de cele mai multe ori impreuna cu anumite medicamente. Antidiabeticele orale sunt o tinta importanta a industriei farmaceutice, astfel incat cercetari largi se desfasoara in prezent sau sunt programate pentru viitorul apropiat. Cercetarile sunt sustinute financiar de firma care produce medicamentul folosit in studii, numit si medicament original, insa pe piata pot exista mai multe medicamente care contin aceeasi substanta activa, aprobate in urma unor studii de echivalenta care necesita investitii mult mai mici, medicamente in consecinta mai ieftine, numite medicamente generice (care a prori ar trebui considerate la fel de eficiente, insa cu rezerva ca nu acele medicamente au fost testate in studiile largi). Actualmente majoritatea claselor de antidiabetice orale sunt disponibile in Romania, practic exista foarte putine medicamente importante folosite in Occident dar necomercializate in tara noastra (fie din cauza noutatii lor, fie din cauza unei eficiente discutabile, fie din motive pur si simplu comerciale). Iata lista exhaustiva a antidiabeticelor orale disponibile in Romania, grupate in functie de clasa: (Sursa: Ministerul Sanatatii, Directia Generala Farmaceutica, http://www.msf-dgf.ro). 1. BIGUANIDE: (amelioreaza rezistenta la insulina, favorizand astfel efectul insulinei proprii): -metformin [denumiri comerciale: Siofor (Berlin-Chemie), Meguan (Richter-Gedeon), Metfogamma (Worwag), Metformin (Arena Group), Metformin LPH (Labormed Pharma), Glucophage (Merck), Diaformin (Terapia), Diguan (Sicomed), Dipmet (Antibiotice SA), Medifor (Okasa, India)], -buformin [denumire comerciala: Silubin (Dita SRL)]2. SULFONILUREICE (stimuleaza secretia endogena de insulina prin inchderea canalului de potasiu din celula beta pancreatica): -gliclazid [denumiri comerciale: Diaprel, Diaprel MR (Servier), Gliclazid LPH MR30 (Labormed), Esquel (Richter-Gedeon), Diabrezide (L Molteni, Italia), Glidiet (Modi-MudiPharma, India)], -glimepirid [denumiri comerciale: Amaryl (Sanofi-Aventis), Glempid (Egis), Glime Tad (Tad Pharma, Germania), Glimegamma (Worwag), Glimepirid LPH (Labormed), Glimepiride (Actavis, Islanda), Glimeran (Ranbaxy), Gliprex (Medico Uno SRL), Meglimid (KRKA, Slovenia), Amyx (Zentiva, Slovacia),  -glibenclamid [denumiri comerciale: Maninil (Berlin-Chemie), Glibenclamid (Laropharm, Arena), Glibenclamid LPH (Labormet),]-glipizid [denumiri comerciale: Glucotrol XL (Pfizer), Glipizid LPH (Labormed)]-gliquidona [denumire comerciala: Glurenorm (Boehringer, Germania)]3. TIAZOLIDINDIONE (glitazone, agonisti PPARγ, amelioreaza rezistenta la insulina):-rosiglitazona [denumire comerciala: Avandia (Glaxo SmithKline)]-pioglitazona [denumire comerciala: Actos (Lilly)]4. MEGLITINIDE (glinide, insulinosecretagoge non-sulfonilureice):-repaglinida [denumire comerciala: Novonorm (Novo Nordisk)]5. INHIBITORI DE ALFA GLUCOZIDAZA (inhibitori al absorbtiei glucidelor la nivel intestinal)-acarboza [denumire comerciala: Glucobay (Bayer)]6. INHIBITORI DE DPP-4 (clasa: incretine) (inca neaccesibil)-sitagliptin [denumire comerciala: Januvia (Merck)]7. COMBINATII:-glibenclamid + metformin: [denumiri comerciale: Glibomet (Lab. Guidotti, Italia), Glucovance (Merck), Bidiab (Arena), Gliformin (Labormet)]-rosiglitazona + metformin [denumire comerciala: Avandamet (Glaxo SmithKline)]Exista medicamente cu efect antihiperglicemiant care sunt folosite in alte tari, dar nu sunt prezente in Romania. Cateva din acestea sunt: incretinomimetice: analogii de GLP-1: exenatide [denumire comerciala: Byetta (Lilly)]; antagonisti de receptori canabinoizi CB1: rimonabant [denumire comericala: Acomplia (Sanofi-Aventis)]; glinide: nateglinida [denumire comerciala: Starlix (Novartis)]; combinatii: pioglitazona + metformin [denumire comerciala: Competact (Takeda)], inhibitori de alfa-glucozidaza: miglitol [denumire comerciala: Diastabol (Sanofi-Aventis)]; medicamente clasificate ca ‘alte clase’ (sursa: Vidal, editia 82, 2006): benfluorex [denumire comerciala: Mediator (Biopharma)] – hipolipemiant folosit ca adjuvant in tratamentul diabetului zaharat, medicament care amelioreaza utilizarea glucozei, fara a influenta insulinosecretia; analogi de amilina: pramlintid [denumire comerciala: Symlin (Amylin Pharmaceutics)] (www.symlin.com). (acesta din urma, injectabil, fiind acceptat de FDA in tratamentul diabetului tip 1 sau tip 2). Dintre antidiabeticele orale, primele doua clase: biguanidele si sulfonilureicele (sau sulfamidele antidiabetice) sunt cele mai accesibile clase de antihiperglicemiante, ele fiind folosite pe scara larga si acumuland cea mai vasta experienta clinica in ultimii 30 de ani, eficienta lor (atat in ce priveste controlul glicemic cat si preventia complicatiilor microvasculare) fiind demonstrata in studiul de referinta pentru diabetul de tip 2, UKPDS. Dintre cele doua clase se desprinde in ultimii ani clasa biguanidelor, respectiv metforminul, medicament care si in lumina celor mai recente ghiduri terapeutice trebuie privilegiat, acolo unde nu exista contraindicatii. In plus exista perspective promitatoare din partea noilor clase de antidiabetice orale, iar tratamentul diabetului zaharat tinde sa se apropie ca si abordare practica de tratamentul hipertensiunii arteriale, mai exact medicul sa indice atatea clase de medicamente (plus insulina) cat este nevoie pentru ca obiectivele terapeutice sa fie atinse. Cu toate acestea se cunosc limitele medicamentelor in diabetul zaharat tip 2, si inca nu s-a descoperit o modalitate de a opri evolutia diabetului (care tinde spre o productie cat mai mica de insulina, si astfel spre un esec a medicamentelor care se bazeaza pe aceasta productie). De aceea de multe ori se ajunge la necesitatea tratamentului cu insulina. In toate cazurile, indiferent de modalitatea indicata de medic, diabetul trebuie tratat, iar la acest lucru trebuie sa contribuie atat echipa medicala cat mai ales persoana cu diabet.