AGONIŞTI GLP-1 CU ADMINISTRARE ORALĂ: RYBELSUS. ŞI CÂTEVA DETALII TEHNICE DESPRE ACEASTĂ FAMILIE DE MEDICAMENTE ŞI ROLUL ÎN DIABET ZAHARAT ŞI OBEZITATE

Pentru că am intrat în detaliile acestei familii de medicamente, agoniştii GLP-1, în mai multe articole, voi completa seria cu cel mai recent produs disponibil în România, forma orală de semaglutid: Rybelsus (producător NovoNordisk). Acest medicament este, de fapt, un echivalent cu administrare orală al medicamentului Ozempic, cel cu administrare injectabilă săptămânală. El este destinat, în mod similar medicamentului Ozempic, pacienţilor înregistraţi cu diabet zaharat tip 2.

CE SUNT AGONIŞTII GLP-1, CUM ACŢIONEAZĂ ŞI DE CE SUNT UTILIZAŢI ÎN DIABET ŞI OBEZITATE

Agoniştii GLP-1 (termenul mai lung adoptat şi de Agenţia Româna a Medicamentului este: analog al peptidei umane 1, asemănătoare glucagonului), între care se numără şi semaglutida, cu cele două forme: orală şi injectabilă, sunt medicamente aprobate în diferite condiţii şi dozaje in tratamentul diabetului zaharat tip 2 şi al obezităţii. Unele preparate sunt aprobate în obezitate (Saxenda, Wegovy, între ele doar primul menţionat este disponibil în prezent în România), altele sunt aprobate în diabetul zaharat tip 2 (în ordine istorică medicamentele Byetta, Bydureon, Trulicity, Victoza, Ozempic, Rybelsus, plus preparatele combinate cu insulină: Suliqua şi Xultophy, toate disponibile şi în România prin Programul Naţional de Diabet).

Acţiunile pentru care au fost aprobate sunt cele legate de scăderea glicemiilor în diabetul zaharat tip 2 şi cele legate de scăderea greutăţii, în obezitate. Aceste efecte au loc prin mai multe acţiuni pe care în mod natural un hormon intestinal, GLP-1, le are asupra mai multor organe (pancreas, stomac, creier), iar medicamentul este un analog al acestui hormon, respectiv o formă uşor modificată (similitudine de 94%). Acţiunile principale cuprind stimularea producţiei de insulină şi scăderea producţiei de glucagon (la nivelul pancreasului), încetinirea golirii stomacului şi inducerea saţietăţii. Primul efect este cel antidiabetic şi se manifestă în principal pe glicemiile postprandiale (de după mese), ele sunt îmbunătăţite prin efectul numit „incretinic”, un efect comun acestei clase şi încă unei clase de medicamente antidiabetice (inhibitorii DPP4) – este vorba de stimularea naturală a producţiei de insulină la mese. Mai simplu spus, GLP-1 este un hormon intestinal „de reacţie la mese”, este unul din hormonii pe care corpul îi produce pentru a semnala că masa trebuie să se termine. Deci un hormon de saţietate. Acţiunile acestui hormon sunt şi unul din motivele prin care acţionează operaţiile de slăbit dar şi „operaţiile de diabet din Turcia”. În mod farmacologic el este disponibil sub forma acestor „agonişti”, adică medicamente care au aceleaşi acţiuni ca el. Ulterior disponibilităţii medicamentelor (din 2005), s-au descoperit efecte suplimentare ale acestor medicamente, între care reducerea „morţii” (apoptozei) celulelor beta pancreatice (cele care produc insulină) şi diferite efecte benefice pe plăcile de aterom (plăcile de grăsime din artere), ba chiar sunt studiate şi alte efecte promiţătoare, între care cele asupra ficatului gras.

DE CE ADMINISTRAREA INJECTABILĂ ŞI CARE ESTE EXPLICAŢIA VERSIUNILOR ORALE

Hormonul intestinal GLP-1 este unul cu structură peptidică / proteică, aceste substanţe nu pot fi administrare oral ca atare întrucât sunt degradate de stomac (corpul în mod înnăscut e obişnuit să recunoască proteine/peptide şi să le degradeze spre a fi utilizate ca aminoacizi pentru construcţia de noi proteine/peptide). Nu doar medicamentele pe bază de GLP-1 dar şi multe alte medicamente nu pot fi utilizate oral, între ele cele mai cunoscute sunt insulina şi heparina, dar şi multe altele. Administrarea injectabilă nu înseamnă tratament mai puternic ci înseamnă, în cazul acestor medicamente, că ele au structură proteică ce nu permite administrarea orală. Nu până recent, când s-a reuşit şi conceperea unor preparate orale echivalente cu cele injectabile. Două astfel de preparate sunt disponibile în prezent: Rybelsus pentru diabet şi Mycassa pentru acromegalie. Ambele sunt substanţe care conţin substanţa proteică învelită într-un strat ce are ca rol protejarea de acţiunile enzimelor digestive şi eliberarea medicamentului „neatins”. În cazul Rybelsus analogul de GLP-1, în cazul Mycassa analogul de somatostatină. Cum s-a reuşit? Prin descoperirea unor substanţe care pot „anihila” degradarea digestivă. Substanţa în care e învelit „Ozempicul” în Rybelsus se numeşte SNAC: sodiu-[8-2-hidroxibenzoil)amino]caprilat, mai simplu: salcaprozat de sodiu. Acest SNAC este de fapt un potenţiator al solubilităţii dependent de pH, cu efecte de rezistenţă la degradarea proteolitică şi, în final, de creştere a permeabilităţii transcelulare în stomac. Pe scurt: este o variantă de a „fenta” stomacul şi a permite substanţei să intre ca atare, exact cum ar fi intrat în mod direct sub formă de injecţii.

Acest mecanism a fost îndelung cercetat şi a reuşit în cazul moleculei de semaglutid (şi, din păcate, n-a reuşit în cazul insulinei – nu până în prezent) şi este explicaţia acestei forme orale a unui medicament care, în mod normal, se administrează injectabil. Astfel de efecte însă pot veni şi cu suprize, întrucât există un pas suplimentar în care ar putea interveni probleme în absorbţie. De asemenea acest pas vine şi cu precauţii extrem de importante, şi anume adminsitrarea trebuie făcută la distanţă de orice alte alimente sau lichide în stomac, cu o cantitate precisă de apă. Am detaliat într-un articol de blog reperele importante pentru administrare, îl las în comentariul 1.

CARE DIN ELE ESTE MAI BUNĂ? INJECŢIA SAU PASTILA?

Am făcut expunerea tehnică de dinainte pentru a explica de ce nu este uşor de fabricat un echivalent oral al unor medicamente injectabile şi de ce injectabil nu înseamnă „mai tare”: e vorba doar de structura chimică care, la aceste medicamente, are „ghinionul” de a fi una proteică. Spre a da şi un exemplu contrar, spre norocul persoanelor care suferă de hipotiroidism hormonii tiroidieni nu au o structură proteică şi pot fi administraţi sub formă orală (Euthyrox sau echivalente), altfel hipotiroidismul s-ar fi tratat tot cu injecţii, aşa cum multe cazuri de diabet se tratează cu insulină. Revenind: oral şi injectabil în cazul moleculei de semaglutidă nu înseamnă mai tare / mai slab, ci se estimează că efectele anumitor doze de capsulă pot fi echivalente cu efectele anumitor doze de injecţie – estimarea actuală e că Rybelsus 7 mg ar fi echivalent cu Ozempic 0.25mg şi Rybelsus de 14 mg echivalent cu 0.50 mg. Din nou am intrat în detalii tehnice dar mai mult spre a rămâne ideea de bază, nu pentru ca cititorii să reţină astfel de noţiuni care sunt de competenţa medicului. Iar alegerea oral / injectabil dacă e de făcut se discută pe baza mai multor criterii la o consultaţie obişnuită, asta în cazul în care se ia în considerare un astfel de tratament.

Ca de obicei, în medicină nu există raţionamente robotizate, sau nu încă. Vor veni şi ele, cu elanul inteligenţei artificiale cu siguranţă se va întâmpla şi asta, deocamdată încă se mai apelează la raţionamentul medicului pentru diferitele situaţii medicale. Dar asta era o paranteză.

ÎN LOC DE CONCLUZII

Pe post de concluzie aş spune că este, într-adevăr, de un număr deja mare de ani, un progres important apariţia acestei familii de tratamente, o familie „destul de naturală”, spun asta pentru că utilizează un hormon pe care cu toţii îl avem (hormonul GLP-1), un hormon digestiv, de saţietate, unul din cei ce ne spun că trebuie să ne oprim din mâncat. Cam acesta este, pe scurt, efectul pentru care familia aceasta de medicamente este atât de „la modă” în aceşti ani – cu toţii simţim că am vrea să ne mai oprim din mâncat. Iar aceste efecte de saţietate de fapt au fost constatate iniţial ca efecte secundare ale acestor terapii antidiabetice, pentru că aşa a început povestea acestui grup de medicamente. Iar efectul nedorit s-a dovedit, în timp, a fi un efect bun, de dorit. Asta, desigur, cât timp tratamentul se desfăşoară în siguranţă şi sub supraveghere medicală.