Dr. Adrian Copcea

Blog şi articole medicale


Scrie un comentariu

Mecanismele şi tratamentul actual în diabetul tip 2*

Sunt aproape 10 ani de când în descrierea fiziopatologiei diabetului tip 2 s-a formulat conceptul “octetului periculos” (1), concept ce a înlocuit clasica viziune duală ce defineşte diabetul tip 2 ca o combinaţie de insulinorezistenţă cu un obligatoriu deficit insulinosecretor. La rândul ei insulinorezistenţa se manifestă în numeroase sedii, inclusiv adipocitele şi creierul. Ficatul şi muşchiul sunt puternic insulinorezistente în diabetul tip 2, cu efecte pe hiperglicemia bazală prin supresie inadecvată a producţiei (ficatul) şi postprandială prin preluare deficitară a glucozei circulante (muşchiul). La nivelul celulei beta pancreatice secvenţa patologică precede apariţia diabetului, etapele de prediabet fiind marcate de o hipersecreţie insulinică drept răspuns la insulinorezistenţă, cu un deficit insulinosecretor ce corespunde unei pierderi a 80% din funcţie la declanşarea diabetului. Cele 3 componente: deficitul insulinosecretor beta-pancreatic şi insulinorezistenţa hepatică şi musculară constituie “triumviratul” clasic al fiziopatologiei diabetului, completat în era modernă de defectele periferice tot mai bine descrise şi abordate inclusiv prin terapia farmacologică.

Un ax important vizat de diabetologia modernă este axul incretinic, a cărui descoperire a devoalat încă două “slăbiciuni” ale organismului cu diabet: insuficienta producţie a hormonilor gastrointestinali incretinici, GLP-1 şi GIP şi răspunsul inadecvat beta-celular la aceşti hormoni, prin insulinorezistenţă pancreatică. Tot la nivelul pancreasului un alt mecanism vizând glucagonul tinde să ocupe părţi tot mai importante în defavoarea viziunii “insulinocentrice”: în diabetul tip 2  există supraproducţie de glucagon în celulele alfa cu răsunet asupra hiperproducţiei hepatice de glucoză. Antidiabeticele din clasele inhibitorilor DPP-4 şi agoniştilor receptorilor GLP-1, denumite împreună “terapii incretinice”, acţionează pe aceste mecanisme.

Adipocitele, la rândul lor, manifestă insulinorezistenţa prin creştere de acizi graşi circulanţi şi metaboliţi lipidici ce accentuează insulinorezistenţa în alte organe. Un alt sediu al octetului este creierul, a cărui rezistenţă la acţiunea anorectigenă a insulinei contribuie la disfuncţii de apetit şi creştere în greutate. Recent abordat şi în farmacoterapie, rinichiul constituie un ultim braţ al octetului prin fenomenul de creştere a reabsorbţiei de glucoză. Inhibitorii SGLT-2 antagonizează, în practică, acest mecanism, prin acţiune glucuretică (glucozurie indusă medicamentos).

Descrierea acestor noi verigi fiziopatogenice din diabet a adus cu sine un arsenal farmacologic larg, cu ţinte multiple şi clare beneficii pentru pacient în termeni de eficienţă, confort, durabilitate. Practic diabetologia clasică, cea cu două tipuri de terapii: insulină sau agenţi insulinosecretori (sulfoniluree şi meglitinide) şi medicaţie insulinosensibilizantă (metforminul) a fost, treptat, completată de agenţi cu acţiuni complexe pe organe ţintă (2). Însuşi metforminul, agent central în terapia diabetului, a dovedit efecte pe multiple axe patogenice, inclusiv pe axa incretinică şi semnalarea prin AMPk. Agenţi insulinosensibilizanţi ca tiazolidindionele şi agoniştii de GLP-1 au dovedit, suplimentar, efecte de prezervare a funcţiei betacelulare, măsurabile în ani până la intensificarea tratamentului. De asemenea, diversificarea arsenalului terapeutic a adus şi primele clase cardioprotectoare (în rândul agoniştilor receptorilor GLP-1 şi inhibitorilor SGLT-2) şi opţiuni mai largi în raport cu riscul de creştere în greutate şi riscul de hipoglicemie, aspecte deosebit de importante în practică. O astfel de abordare pe multe planuri permite, inclusiv în România de cateva luni, utilizarea chiar a cvadruplei terapii non-insulinice în diabetul tip 2 (3).

În sens şi mai larg, extinderea identificarii defectelor a adus un puternic argument ideii că “fiecare persoană cu diabet are propria boală”, cu o implicare variabilă a diferitelor mecanisme, ceea ce, dublat de disponibilitatea medicamentelor ce le ţintesc, permite o mult mai mare apropiere de medicina personalizată. Într-o “traducere” simplă: pentru pacient putem vorbi de tratamente tot mai bune, mai sigure şi personalizate, iar pentru medic de un mult mai bun arsenal cu foarte clare beneficii în principalul parametru urmărit de diabetologia contemporană: calitatea vieţii pacienţilor.

Autor: Dr. Adrian Copcea
Publicat: 1 august 2018 @adriancopcea.com
*O formă prescurtată şi adaptată a acestui articol va fi publicată în “Medici şi Farmacişti”, ediţia tipărită. Articolul este destinat medicilor şi personalului medical.

Bibliografie selectivă:
1. DeFronzo RA1, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S127-38. doi: 10.2337/dcS13-2011
2. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2018. Diabetes Care 2018 Jan; 41(Supplement 1): S73-S85. https://doi.org/10.2337/dc18-S008
3. Casa Naţională de Asigurări. LISTA denumirilor comerciale şi a  preturilor de decontare a medicamentelor care se acordă bolnavilor cuprinşi în cadrul programelor naţionale de sănătate. http://www.cnas.ro/casmb/media/pageFiles/Lista%20medicamentelor%20C2%20valabila%2001%2002%202018-2.pdf


Scrie un comentariu

Veşti bune în tratamentul cancerului: imunoterapia prin vaccin anti-cancer local are rezultate bune pe model animal chiar în faza cu metastaze

O echipă de la Universitatea Stanford California a conceput şi testat cu succes un vaccin anti-cancer eficient într-o primă etapă la 87 din 90 de şoareci de laborator şi ulterior şi la recidivele celorlalţi 3. Formele vindecate de cancer au fost: de colon, mamar, melanoame şi limfoame. Mescape a semnalat aici (1) cercetarea condusă de doctorul Ronald Levy, publicată în Science Translational Medicine –aici referinţa– sub titlul: Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy(2).

Tratamentul aplicat pe model animal a cuprins o dublă terapie: ligand TLR9 cu activare OX40, tratament injectat în tumoră ce stimulează celulele imunitare T proprii organismului să “lupte” cu cancerul. Rezultatele au fost surprinzător de bune. Autorii explică în abstractul lucrării că metoda este inovativă, fiind un vaccin „in situ” (la faţa locului) ce include şi acţiune la distanţă, pe metastaze, şi că ea reprezintă o versiune nouă de imunoterapie pentru cancer. Imunoterapia se utilizează deja în medicină şi are două principii: fie acţionează într-o manieră individualizată sub forma unor anticorpi special concepuţi împotriva unor antigene identificate în diferite tipuri de cancere, fie activează, prin anticorpi, celulele T proprii organismului să acţioneze. Metoda utilizată în cercetarea aici prezentată foloseşte două tratamente simultan: o oligodeoxinucleotidă îmbogăţită în CG (CpG), ce activează receptorul TLR9 (Toll-Like Receptor9) şi anticorpi anti-OX40 ce combat răspunsul local al tumorii la injectarea primei substanţe. Receptorii TLR sunt componente ale sistemului imun, tratamentul practic stimulează o „divizie” a sistemului imunitar să combată, în mod selectiv, tumora şi metastazele. Autorii afirmă în abstractul publicaţiei: „Remarkably, this combination of a TLR ligand and an anti-OX40 antibody can cure multiple types of cancer and prevent spontaneous genetically driven cancers” (2).

Clasificarea generală a imunoterapiei pentru cancer cuprinde diferite clase de medicaţii. O serie de tratamente sunt anticorpi monoclonali care acţionează fie direct împotriva tumorilor fie indirect activând sistemul imun. Două clase mari de anticorpi monoclonali acţionează blocând două dintre căile prin care cancerul reuşeşte să „evite” imunitatea proprie organismului: inhibitorii PD-1 şi inhibitorii CTLA-4 („immune checkpoint inhibitors”). Nume ale unor astfel de tratamente sunt: pembrolizumab (Keytruda), ipilibumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) etc. A doua serie cuprinde imunoterapia non-specifică: inferferon, interleukine. O altă terapie este terapia virală oncolitică. Un astfel de tratament a fost aprobat în 2015 pentru melanom şi constă în injectarea unui virus herpetic modificat la nivelul melanomului (T-VEC). Se adaugă celor deja utilizate (anterior menţionate) terapii aflate în stadiul de cercetare: terapiile cu celule T, vaccinurile anti-cancer. (3).

Lista medicamentelor din clasa imunoterapiilor aprobate în România şi prescrise prin Programul Naţional de Oncologie este publicată periodic pe site-ul Casei Naţionale de Asigurări. Lista actuală (4) cuprinde agenţi precum: trastuzumabum (Herceptin), rituximabum (Mabthera), cetuximabum (Erbitux), bevacizumabum (Avastin), panitumabum (Vectibix), ofatumabum (Arzerra), brentuximab (Adceteris), obinutuzumabum (Gazyvaro), erlotinibum (Tarceva) etc. Lista este non-exhaustivă şi are rol de exemplificare a prezenţei agenţilor în practica curentă, lista completă este accesibilă pe siteul CAS la referinţa 4, cea mai recentă actualizare cuprinde preparatele de pe lista C2 compensate la 01.02.2018. . Preparatele mai sus menţionate sunt utilizate în diferite forme de cancere de sân, colon, cancere de sânge etc.

Concluzionând, medicina actuală utilizează deja şi cercetează pe scară largă imunoterapia în cancere. Imunoterapia pe cale sistemică, aşa cum este ea prescrisă în prezent, chiar şi cu terapii ţintite, pare să aibă o continuare promiţătoare sub forma imunoterapiei locale deja utilizată şi cercetată sub forma vaccinurilor cu administrare intratumorală şi efecte locale şi la distanţă, pe metastaze. Ca şi în alte domenii progresul este rapid şi s-ar putea ca „descoperirea vindecării cancerului” să nu aibă loc brusc ci chiar sub ochii noştri, în aceşti ani, prin rafinarea unor tratamente deja utilizate şi perfecţionate. Poate terapia descrisă la începutul articolului care deja a vindecat 90 din 90 de cazuri pe model animal, poate altele. Sau poate, în mod ideal, se va reuşi cândva şi o modalitate eficientă de prevenţie.

 

 

Referinţe

(1) Medscape. Roxanne Nelson. Cancer Vaccine Works ‘Startlingly Well’ in Mouse Model. Link: https://www.medscape.com/viewarticle/892447?src=soc_fb_180210_mscpedt_news_mdscp_cancervax&faf=1

(2)    Idit Sagiv-Barfi1, Debra K. Czerwinski1, Shoshana Levy1, Israt S. Alam2, Aaron T. Mayer2, Sanjiv S. Gambhir2 and Ronald Levy1,*. Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy. Science Translational Medicine  31 Jan 2018:
Vol. 10, Issue 426, eaan4488. DOI: 10.1126/scitranslmed.aan4488

(3) Cancer.net. Understanding immunotherapy. Accesat: 10.02.2018. Link: https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/immunotherapy-and-vaccines/understanding-immunotherapy

(4). CNAS. Lista medicamentelor C2 valabila 01 02 2018. http://www.cnas.ro/page/lista-medicamentelor-2018.html. Link: http://www.cnas.ro/page/lista-medicamentelor-2018.html