Dr. Adrian Copcea

Blog şi articole medicale


Scrie un comentariu

Mecanismele şi tratamentul actual în diabetul tip 2*

Sunt aproape 10 ani de când în descrierea fiziopatologiei diabetului tip 2 s-a formulat conceptul “octetului periculos” (1), concept ce a înlocuit clasica viziune duală ce defineşte diabetul tip 2 ca o combinaţie de insulinorezistenţă cu un obligatoriu deficit insulinosecretor. La rândul ei insulinorezistenţa se manifestă în numeroase sedii, inclusiv adipocitele şi creierul. Ficatul şi muşchiul sunt puternic insulinorezistente în diabetul tip 2, cu efecte pe hiperglicemia bazală prin supresie inadecvată a producţiei (ficatul) şi postprandială prin preluare deficitară a glucozei circulante (muşchiul). La nivelul celulei beta pancreatice secvenţa patologică precede apariţia diabetului, etapele de prediabet fiind marcate de o hipersecreţie insulinică drept răspuns la insulinorezistenţă, cu un deficit insulinosecretor ce corespunde unei pierderi a 80% din funcţie la declanşarea diabetului. Cele 3 componente: deficitul insulinosecretor beta-pancreatic şi insulinorezistenţa hepatică şi musculară constituie “triumviratul” clasic al fiziopatologiei diabetului, completat în era modernă de defectele periferice tot mai bine descrise şi abordate inclusiv prin terapia farmacologică.

Un ax important vizat de diabetologia modernă este axul incretinic, a cărui descoperire a devoalat încă două “slăbiciuni” ale organismului cu diabet: insuficienta producţie a hormonilor gastrointestinali incretinici, GLP-1 şi GIP şi răspunsul inadecvat beta-celular la aceşti hormoni, prin insulinorezistenţă pancreatică. Tot la nivelul pancreasului un alt mecanism vizând glucagonul tinde să ocupe părţi tot mai importante în defavoarea viziunii “insulinocentrice”: în diabetul tip 2  există supraproducţie de glucagon în celulele alfa cu răsunet asupra hiperproducţiei hepatice de glucoză. Antidiabeticele din clasele inhibitorilor DPP-4 şi agoniştilor receptorilor GLP-1, denumite împreună “terapii incretinice”, acţionează pe aceste mecanisme.

Adipocitele, la rândul lor, manifestă insulinorezistenţa prin creştere de acizi graşi circulanţi şi metaboliţi lipidici ce accentuează insulinorezistenţa în alte organe. Un alt sediu al octetului este creierul, a cărui rezistenţă la acţiunea anorectigenă a insulinei contribuie la disfuncţii de apetit şi creştere în greutate. Recent abordat şi în farmacoterapie, rinichiul constituie un ultim braţ al octetului prin fenomenul de creştere a reabsorbţiei de glucoză. Inhibitorii SGLT-2 antagonizează, în practică, acest mecanism, prin acţiune glucuretică (glucozurie indusă medicamentos).

Descrierea acestor noi verigi fiziopatogenice din diabet a adus cu sine un arsenal farmacologic larg, cu ţinte multiple şi clare beneficii pentru pacient în termeni de eficienţă, confort, durabilitate. Practic diabetologia clasică, cea cu două tipuri de terapii: insulină sau agenţi insulinosecretori (sulfoniluree şi meglitinide) şi medicaţie insulinosensibilizantă (metforminul) a fost, treptat, completată de agenţi cu acţiuni complexe pe organe ţintă (2). Însuşi metforminul, agent central în terapia diabetului, a dovedit efecte pe multiple axe patogenice, inclusiv pe axa incretinică şi semnalarea prin AMPk. Agenţi insulinosensibilizanţi ca tiazolidindionele şi agoniştii de GLP-1 au dovedit, suplimentar, efecte de prezervare a funcţiei betacelulare, măsurabile în ani până la intensificarea tratamentului. De asemenea, diversificarea arsenalului terapeutic a adus şi primele clase cardioprotectoare (în rândul agoniştilor receptorilor GLP-1 şi inhibitorilor SGLT-2) şi opţiuni mai largi în raport cu riscul de creştere în greutate şi riscul de hipoglicemie, aspecte deosebit de importante în practică. O astfel de abordare pe multe planuri permite, inclusiv în România de cateva luni, utilizarea chiar a cvadruplei terapii non-insulinice în diabetul tip 2 (3).

În sens şi mai larg, extinderea identificarii defectelor a adus un puternic argument ideii că “fiecare persoană cu diabet are propria boală”, cu o implicare variabilă a diferitelor mecanisme, ceea ce, dublat de disponibilitatea medicamentelor ce le ţintesc, permite o mult mai mare apropiere de medicina personalizată. Într-o “traducere” simplă: pentru pacient putem vorbi de tratamente tot mai bune, mai sigure şi personalizate, iar pentru medic de un mult mai bun arsenal cu foarte clare beneficii în principalul parametru urmărit de diabetologia contemporană: calitatea vieţii pacienţilor.

Autor: Dr. Adrian Copcea
Publicat: 1 august 2018 @adriancopcea.com
*O formă prescurtată şi adaptată a acestui articol va fi publicată în “Medici şi Farmacişti”, ediţia tipărită. Articolul este destinat medicilor şi personalului medical.

Bibliografie selectivă:
1. DeFronzo RA1, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S127-38. doi: 10.2337/dcS13-2011
2. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2018. Diabetes Care 2018 Jan; 41(Supplement 1): S73-S85. https://doi.org/10.2337/dc18-S008
3. Casa Naţională de Asigurări. LISTA denumirilor comerciale şi a  preturilor de decontare a medicamentelor care se acordă bolnavilor cuprinşi în cadrul programelor naţionale de sănătate. http://www.cnas.ro/casmb/media/pageFiles/Lista%20medicamentelor%20C2%20valabila%2001%2002%202018-2.pdf


Scrie un comentariu

Noile clasificări ale diabetului şi drumul către medicina de precizie

Clasificarea clasică a diabetului cuprinde tipul 1, tipul 2 şi mai rarele forme specifice (secundare). Diabetul gestaţional (diabetul de sarcină) este o situaţie diferită de diabetul clasic (boala cronică) prin faptul că reprezintă o dereglare tranzitorie a metabolismului glucidic în sarcină. Tipul 1 de diabet e cel cunoscut ca “insulinodependent” şi e diabetul tipic al copilului/tânărului iar tipul 2 este diabetul tipic adultului obez, numit şi “non-insulinodepedent” deşi tratat, adeseori, cu insulină. În formele secundare diabetul apare ca o consecinţă şi/sau împreună cu alte boli, de exemplu în pancreatite. Pentru forma asociată bolilor pancreasului exocrin s-a discutat de curând o nouă denumire: “diabet de tip 3C”, care încă nu a intrat în uz.

Clasificarea clasică a diabetului este crucială în tipul 1 de diabet, cel care nu se poate trata altfel decât cu insulinoterapia cu injecţii multiple sau pompă. În cazul diabetului tip 2, însă, există o imensă diversitate a pacienţilor, de la cazuri cu evoluţie foarte bună şi răspuns bun la tratamente simple (de exemplu o linie sau două de tratament cu medicaţie orală, precum metforminul) la cazuri ce necesită intensificări frecvente, asocieri de clase şi scheme de insulină pentru un bun control. Unele cazuri se asociază cu complicaţii mai grave, altele au o evoluţie uşoară. Felul cum poate evolua diabetul în fiecare caz individual este imprevizibil. Totuşi, analizând date complexe, o cercetare din Suedia (referinţa 1) a concluzionat că există 5 tipare diferite de diabet, denumite “clustere”, tipare pe baza cărora s-ar putea prezice căror complicaţii îi este mai expus un anumit pacient sau grup de pacienţi.

Cele 5 tipuri au fost identificate prin analiza diferitelor combinaţii pentru 6 parametri: vârsta la diagnostic, indicele de masă corporală, valoarea HbA1c, pozitivitatea anticorpilor anti-GAD, secreţia de insulină şi rezistenţa la insulină (ultimele două estimate prin modelul HOMA-2). Clusterul 1 a primit în cercetare numele “diabet autoimun sever”, clusterul 2: “diabet insulinodeficitar sever”. Clusterul 1 se suprapune peste diabetul tip 1 şi formele autoimune care nu sunt tip 1 (diabetul LADA), clusterul 2 are un profil şi o evoluţie asemănătoare primului model dar este cu anticorpi anti-GAD negativi. Clusterul 3 este diabetul cu insulinorezistenţă severă şi corespunde cazurilor de tip 2 cu evoluţie nefavorabilă. In schimb există două clustere uşoare: 4 şi 5: diabetul uşor asociat obezităţii (4) şi diabetul uşor asociat vârstei (5).

Implicaţiile practice ale unei astfel de clasificări ar putea fi importante: fiecare tipar din cele 5 se asociază cu riscuri diferite de complicaţii. Riscul cel mai mare de retinopatie este calculat de autori la clusterul 2 (forme asemănătoare tipului 1 dar fără pozitivare de anti-GAD) iar riscul de nefropatie la clusterul 3 (forma cu insulinorezistenţă severă) este semnificativ mai mare decât la clusterele 4 şi 5.

O astfel de stratificare de risc şi această clasificare constituie, de fapt, prima formă de combinare a diagnosticului de diabet cu un model de predicţie a complicaţiilor, ceea ce poate influenţa major alegerile de tratament şi modelul de urmărire al complicaţiilor. Conform autorilor acestei cercetări, este un pas spre medicina de precizie în diabet, o direcţie în care, de fapt, se îndreaptă întreaga medicină actuală. Un concept ce se suprapune bine peste concepţia clasică conform căreia: “fiecare persoană cu diabet are boala ei”, în schimb ce apare nou aici este elementul de predicţie. Un tratament foarte bine corelat cu riscurile individuale ale unei persoane este un deziderat logic, cât timp se evită tratamentele intensive aplicate unor persoane supuse unor riscuri mici, dar şi inversul, tratarea insuficientă a unor cazuri ce se pot îndrepta rapid şi grav spre complicaţii.

 

Referinţe:

  1. http://www.thelancet.com/action/showFullTextImages?pii=S2213-8587%2818%2930051-2
  2. https://www.medscape.com/viewarticle/893305?nlid=121049_3044&src=WNL_mdplsnews_180302_mscpedit_diab&uac=85450BN&spon=22&impID=1572269&faf=1#vp_2


Scrie un comentariu

Din 2018 persoanele cu diabet zaharat au nevoie de avizul diabetologului pentru permisul auto. O disecţie a textului legii şi directivei-mamă din perspectiva diabetologului.

Subiecte şi cuvinte cheie în articol: carnet de şofer, permis, diabet, ordin, lege, 2018

 

Acest articol este scris din perspectiva medicului diabetolog şi se referă la noile reglementări legale privind acordarea şi reînnoirea permisului şoferilor cu diabet zaharat.

De curând a intrat în vigoare ordinul nr. 1530/2017 pentru modificarea Normelor minime privind aptitudinile fizice şi mentale necesare pentru conducerea unui autovehicul, aprobate prin Ordinul ministrului sănătății nr. 1.162/2010. Ordinul a fost publicat în Monitorul Oficial nr. 1041 din 29 decembrie 2017, partea I, şi a fost conceput pentru a alinia legislaţia cu directive europeană nr 2016/1106.

 

La acest link (siteul lege5.ro, îi voi spune Referinţa 1) am găsit rapid conţinutul ordinului: https://lege5.ro/Gratuit/gi3dinzuhe3q/ordinul-nr-1530-2017-pentru-modificarea-normelor-minime-privind-aptitudinile-fizice-si-mentale-necesare-pentru-conducerea-unui-autovehicul-aprobate-prin-ordinul-ministrului-sanatatii-nr-1162-2010.
La acest link (Jurnalul Uniunii Europene, îi voi spune Referinţa 2) sunt disponibile în format pdf şi html atât versiunea în limba română a directivei europeane pe subiect, cât şi cea în engleză, pentru cei mai curioşi (precum subsemnatul). Mă voi referi imediat la ele, întrucât există şi nişte probleme cu traducerea: https://publications.europa.eu/en/publication-detail/-/publication/dd8a0e11-44cf-11e6-9c64-01aa75ed71a1/language-en

 

TEXTUL LEGII ÎN VIGOARE (referinţa 1, mai sus)

Aşadar textul legii româneşti e următorul:

5.2.1. Un candidat sau un conducător auto care suferă de diabet zaharat şi care urmează un tratament medicamentos cu risc de inducere a hipoglicemiei trebuie să demonstreze că înţelege riscurile hipoglicemiei şi că este capabil să ţină sub control aceste episoade; nu se eliberează şi nu se reînnoiesc permisele de conducere auto în cazul solicitanţilor sau conducătorilor auto care nu au primit informaţii referitoare la aceste riscuri şi nu sunt deplin conştienţi de implicaţiile hipoglicemiei.

5.2.2. În cazul în care un candidat sau un conducător auto cu diabet zaharat urmează un tratament medicamentos, eliberarea sau reînnoirea permiselor se efectuează numai pe baza avizului medicului diabetolog şi, după caz, pe baza unor controale medicale periodice efectuate la intervale de maximum 5 ani; nu se eliberează şi nu se reînnoiesc permisele de conducere în cazul candidaţilor sau conducătorilor auto cu hipoglicemie cronică gravă decât dacă solicitările sunt susţinute de un aviz al medicului diabetolog şi de efectuarea unor controale medicale periodice; în cazul hipoglicemiilor cronice grave în timpul orelor de activitate, permisul de conducere auto se eliberează sau se reînnoieşte numai după ce au trecut 3 luni de la cel mai recent episod.

5.2.2.1. Permisele de conducere auto pot fi eliberate sau reînnoite în cazuri excepționale, cu condiția ca solicitarea respectivă să fie justificată corespunzător prin aviz medical diabetologic și să facă obiectul unui control medical periodic care să garanteze că persoana în cauză este în continuare capabilă să conducă autovehiculul în siguranță, ținând seama de efectele afecțiunii respective.

TEXTUL DIRECTIVEI EUROPENE, VERSIUNEA IN LIMBA ROMÂNĂ (referinţa 2, mai sus)

În secțiunea 10 („DIABETUL ZAHARAT”), punctul 10.2 se înlocuiește cu următorul text:

 

10.2.   Un solicitant sau un conducător auto care suferă de diabet și care urmează un tratament medicamentos cu risc de inducere a hipoglicemiei trebuie să demonstreze că înțelege riscurile hipoglicemiei și că este capabil să țină sub control aceste episoade.

 

Nu se eliberează şi nu se reînnoiesc permise de conducere în cazul solicitanţilor sau conducătorilor auto care nu sunt deplin conştienţi de implicaţiile hipoglicemiei.

 

Nu se eliberează şi nu se reînnoiesc permise de conducere în cazul solicitanţilor sau al conducătorilor auto cu hipoglicemie cronică gravă, decât dacă solicitările sunt susținute de un aviz medical autorizat și de controale medicale periodice. În cazul hipoglicemiilor cronice grave în timpul orelor de activitate, permisul se eliberează sau se reînnoiește numai la trei luni de la cel mai recent episod.

 

Permisele de conducere pot fi eliberate sau reînnoite în cazuri excepționale, cu condiția ca solicitarea respectivă să fie justificată corespunzător printr-un aviz medical autorizat și să facă obiectul unui control medical periodic care să garanteze că persoana în cauză este în continuare capabilă să conducă autovehiculul în siguranță, ținând seama de efectele afecțiunii medicale.”

TEXTUL DIRECTIVEI EUROPENE, VERSIUNEA IN LIMBA ENGLEZĂ (referinţa 2, mai sus)

 

 

point 10.2 of section 10 (‘DIABETES MELLITUS’) is replaced by the following:

 

10.2   An applicant or driver with diabetes treated with medication which carries a risk of inducing hypoglycaemia shall demonstrate an understanding of the risk of hypoglycaemia and adequate control of the condition.

 

Driving licences shall not be issued to, or renewed for, applicants or drivers who have inadequate awareness of hypoglycaemia.

 

Driving licences shall not be issued to, or renewed for, applicants or drivers who have recurrent severe hypoglycaemia, unless supported by competent medical opinion and regular medical assessment. For recurrent severe hypoglycaemias during waking hours a licence shall not be issued or renewed until 3 months after the most recent episode.

 

Driving licences may be issued or renewed in exceptional cases, provided that it is duly justified by competent medical opinion and subject to regular medical assessment, ensuring that the person is still capable of driving the vehicle safely taking into account the effects of the medical condition.’

 

…ŞI UN PIC DE DISECŢIE PE TEXTUL LEGII ROMÂNEŞTI:

În mod practic, începând cu final de decembrie 2017, dar, ca să rotunjim, cu 2018, e nevoie de un aviz al medicului diabetolog prin care să se ateste următoarele, şi fac aici o sinteză concretă a legii:

  1. Conducătorul trebuie să demonstreze că înţelege riscurile hipoglicemiei.
  2. Conducătorul trebuie să demonstreze că este capabil să ţină sub control aceste episoade.
  3. Nu primesc permis conducătorii care nu au primit aceste informaţii şi nu sunt conştienţi de implicaţiile hipoglicemiei
  4. Nu primesc permis cei cu “hipoglicemie cronică gravă” decât cu aviz şi control
  5. Nu primesc permis cei care au făcut o “hipoglicemie cronică gravă” “în timpul orelor de activitate” decât la 3 luni de la ultimul episod.
  6. Există excepţii, cu aviz şi un control care “garantează” că persoana va conduce în continuare vehicului în siguranţă.

…CU COMPLETĂRI MEDICALE PERSONALE, PE SCURT, ÎNTR-O VERSIUNE Q&A (răspunsurile îmi aparţin)

Prin prisma acestor prevederi legale, ca medic diabetolog sunt pus în postura de a rezolva următoarele elemente ale puzzle-ului:

  1. Q: Este pacientul pe o terapie cu risc de inducere a hipoglicemiei?

A: Există clasificări clasice ale terapiilor pentru diabet, în care diferite clase de antidiabetice sunt asociate cu diferite riscuri de hipoglicemie, trăsătura definitorie este continuarea sau nu a acţiunii în zona valorii prag de hipoglicemie (70 mg/dl). Practic insulina, sulfonilureele şi meglitinidele sunt terapii “clasice” cu risc de hipoglicemie, în timp ce metforminul, inhibitorii DPP-4, agoniştii GLP-1, tiazolidindionele, inhibitorii SGLT-2 şi acarboza sunt terapii cu risc mic de hipoglicemie. Există o zonă subtilă a acestei clasificări pe care o voi aborda separate. Reproduc totuşi pasajul din prospectul medicamentului metformin referitor la conducerea de vehicule: “Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje: Tratamentul cu (…) în monoterapie nu determină scăderea nivelului de glucoză din sânge (hipoglicemie) şi, prin urmare, nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În tratament combinat cu sulfonilureice, insulină sau alte medicamente cu efect de scădere a nivelului de glucoză din sânge, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sau de a lucra sigur, fără sprijin, ar putea fi afectată de un posibil nivel scăzut al glucozei din sânge (hipoglicemie).

2. Q: Cum demonstrează pacientul că înţelege riscurile hipoglicemiei? Cum demonstrează pacientul că este conştient de implicaţiile hipoglicemiei?

A: Ca medic şi împreună cu echipa mea medicală facem educaţia pacientului în cadrul consultaţiilor. Partea de înţelegere a riscurilor, deocamdată, este subiectivă, neexistând un instrument obiectiv de evaluare a acestei înţelegeri, de asemenea partea de “a fi conştient de implicaţiile” hipoglicemiei nu poate fi evaluată obiectiv. O testare obiectivă a memoriei este, spre exemplu, testarea MMS ce aparţine psihologului clinician, dar testări speciale pentru gradul de conştientizare a implicaţiilor hipoglicemiei nu există.

  1. Q. Este pacientul capabil să ţină sub control episoadele?

A: Textul legal – şi voi face referire mai jos de textul original în engleză – nu explică semnificaţia sintagmei: “să ţină sub control”, dar sensul real, concordant cu textul în engleză, găsesc că este cel al corectării hipoglicemiei, în cazul în care ea apare. Aceste noţiuni se primesc la iniţierea oricărei terapii cu risc hipoglicemiant.

  1. Q: Ce este“hipoglicemia cronică severă”?

A: Interpretez ca o deficienţă a traducerii şi explic mai jos. În textul original era vorba despre hipoglicemiile RECURENTE şi nu hipoglicemie cronică, un termen inexistent în medicină.

PIERDUŢI ÎN TRADUCERE?

O traducere corectă a textului directivei europene, în viziunea mea, ar fi următoarea:

“Un şofer sau candidat cu diabet tratat cu medicaţie cu risc de hipoglicemie va demonstra înţelegerea riscurilor hipoglicemiei şi modalităţii de gestionare a situaţiei. Permisul nu se va elibera sau reînnoi aplicanţilor sau şoferilor care nu percep adecvat hipoglicemiile. Permisul nu se va elibera sau reînnoi aplicanţilor sau şoferilor care au episoade repetate de hipoglicemii severe decât pe baza unei opinii medicale competente şi a evaluării medicale periodice. În cazul episoadelor repetate de hipoglicemii severe în timpul serviciului permisul nu se va elibera sau reînnoi decât la 3 luni de la cel mai recent episod”. Permisul se poate elibera sau reînnoi în cazuri excepţionale cu condiţia unei justificări solide printr-o opinie medicală competentă şi pe baza evaluării medicale periodice care garantează că persoana este capabilă să conducă în siguranţă vehiculul ţinând cont de efectele problemei medicale”.

Traducerea efectivă a acestui text arată altfel în versiunea Uniunii Europene. Personal am ales cuvintele în această traducere în maniera care consider că reprezintă exact sensul iniţial. PERCEPEREA HIPOGLICEMIILOR, în engleză “hypoglycemia awareness” este un subiect important în gestionarea persoanei cu diabet. Este echivalentul în diabetologie al fenomenului de a simţi sau nu un infarct miocardic, spre exemplu. Desigur, această traducere nu exclude interpretarea de “a fi conştient de hipoglicemii” în sensul de a avea educaţia necesară însă cred că textul iniţial a pornit de la această problemă medicală a resimţirii, perceperii, simţirii hipoglicemiilor (awareness).

În acest sens remarc că o parte din sensuri s-au pierdut la Uniunea Europeană la traducerea din engleză în română şi nu la transpunerea directivei în legislaţie românească…Spre exemplu “hipoglicemie cronică gravă” nu există, aici era locul pentru termenul corect de “episoade repetate de hipoglicemie” utilizat şi în limba română.
PE SCURT

Persoanele cu diabet vor merge începând din acest an 2018 la diabetolog pentru aviz în vederea obţinerii sau prelungirii permisului auto. Acest aviz se va referi la aflarea sau nu pe tratament cu risc de hipoglicemie şi va avea ca sens acoperirea următoarelor aspecte: persoanei i-au fost furnizate şi a înţeles informaţiile cu privire la riscurile hipoglicemiei şi gestionarea episoadelor. Nu există o terapie de diabet care să contraindice şofatul, mai concret insulina şi anumite medicamente care au în prospect menţionat riscul de hipoglicemie NU contraindică, ele însele, obţinerea sau prelungirea permisului, însă e nevoie de un aviz de la medicul diabetolog care să se refere la partea de educaţie specifică acestui aspect.

Publicat: 8 ianuarie 2018.
Autor: Dr. Adrian Copcea, medic primar Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice
Centrul Medical Asteco, Cluj-Napoca