A 54-a reuniune anuală a Asociaţiei Europene pentru Studiul Diabetului (EASD, European Association for the Study of Diabetes) a avut loc în perioada 1-5 octombrie 2018 la Berlin. Ca în fiecare an, o serie de date din cercetările noi şi progresele ştiinţifice şi tehnice pe plan internaţional sunt expuse celor peste 15.000 de participanţi din peste 130 de ţări. În acest articol mă voi opri asupra unuia dintre documentele care se emit periodic în colaborare euro-americană, consensul ADA-EASD 2018, urmând ca în articolele viitoare să expun şi alte subiecte. Documentul oficial se numeşte: “Management of hyperglycemia in type 2 diabetes. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes” şi este accesibil gratuit în Diabetologia. >>link consens ADA EASD 2018 >>. Rapoartele anterioare de consens datează din 2012 şi 2015 iar intervalul de 3 ani de actualizare a unui astfel de document, găsesc eu, e perfect compatibil cu viteza descoperirilor în domeniu.

Documentul abordează principiile de tratament ale hiperglicemiei din diabetul tip 2, într-o manieră în acelaşi timp succintă şi explicită, insistând asupra principiilor de tratament. Primul şi cel mai important e individualizarea, un aspect complex în practica de zi cu zi, din numeroase puncte de vedere. Tratamentul are, în primul rând, un obiectiv ce trebuie atent individualizat: el ţinteşte atât prevenirea complicaţiilor cât şi asigurarea unei bune calităţi a vieţii. Deşi sună, aparent, simplu, un astfel de aspect presupune o serie de factori ce variază de la pacient la pacient. Pe de o parte factorii ce ţin de urmărire: vizitele la cabinet: vizite la 3 luni sau chiar mai frecvent dacă nu se ating obiectivele, disponibilitatea unei echipe medicale care să includă suport psihologic, inclusiv evaluarea motivaţiei şi depresiei, şi evaluare medicală, cu următoarele elemente: valoarea HbA1c, automonitorizarea (măsurătorile de glicemie la domiciliu), tensiunea arterială, profilul lipidic, numărul de paşi, bolille asociate, toleranţa şi efectele secundare ale tratamentului. Pe de altă parte e deosebit de important profilul individual al pacientului, inclusiv contextul sociali, posibilităţile financiare, preferinţele personale, temerile. O serie de elemente se traduc, în fapt, în urmarea efectivă a tratamentului (aderenţă), ce se obţine în mod ideal printr-o decizie comună cu medicul. Extrag din document o frază care ar părea limbaj de lemn dacă nu ar fi exact esenţa unei bune îngrijiri: “effective consultation includes motivational interviewing, goal setting and shared decision-making”. Cei ce lucrăm cu oamenii ştim cât de diferiţi sunt şi cât de diferit se raportează la boală, tratament, asta dincolo de aspecte medicale care deja sunt parte a algoritmilor pe baza cărora alegem un tratament sau altul de-a lungul anilor de îngrijire. Tot ce am expus cursiv în acest paragraf este aşezat ordonat în consensul euro-american din acest an, iar logica aplecării asupra acestor aspecte e majoră: urmarea şi înţelegerea tratamentelor şi măsurilor de stil de viaţă, numită “aderenţă”, cu o subcomponentă numită “persistenţă”, e o problemă reală în diabetologie.

Latura tehnică a documentului, cea ce se apleacă asupra terapiilor medicamentoase, ia în considerare noutăţile ştiinţifice din ultimii ani cu privire la raportul dintre diabet şi bolile cardiovasculare. Diabetul tip 2 este, în sine,  boală cardiovasculară (macrovasculară: inimă, circulaţie cerebrală, circulaţia membrelor inferioare şi microvasculară: rinichi, ochi, picioare) şi un amplificator al aterosclerozei şi riscului cardiovascular. La rândul său hipoglicemia, unul din efectele secundare ale unor terapii, creşte riscul cardiovascular. În ultimii ani o serie de clase terapeutice noi au dovedit avantaje în raport cu bolile cardiovasculare, boala renală şi mortalitate, motiv pentru care utilizarea lor necesită o actualizare a algoritmului terapeutic.

Consensul ADA-EASD 2018 menţine ca primă linie de tratament combinaţia dintre măsurile de stil de viaţă (inclusiv controlul greutăţii şi activitatea fizică) şi metformin. Pentru treapta a doua criteriul propus este prezenţa bolii cardiovasculare aterosclerotice (ASCVD, Atherosclerotic Cardiovascular Disease) sau a bolii renale (Chronic Kidney Disease, şi voi utiliza în continuare acronimele). De aici se separă două opţiuni majore.

Pentru pacienţii fără boală cardiovasculară aterosclerotică sau boală cronică de rinichi opţiunile iau în seamă 3 aspecte. 1) Riscul de hipoglicemie, textual: “compelling need to minimize hypoglycemia”, cu 4 opţiuni: inhibitorii DPP-4 (DPP-4i), agoniştii receptorului de GLP-1 (GLP-1RA), inhibitorii co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) şi tiazolidindionele (TZD). În treapta următoare, în cazul unei valori HbA1c peste obiective, există o serie de succesiuni şi asocieri. Le redactez aici cu menţiunea că majoritatea nu sunt aprobate în România. DPP-4i +SGLT2i sau +TZD, SGLT2i+celelalte 3, TZD + celelalte 3. Practic toate asocierile duble dintre o incretină (DPP-4i sau GLP-1RA) şi un agent SGLT-2i sau TZD. Ulterior, după diferitele combinaţii de agenţi fără risc hipoglicemiant, urmează adăugarea de sulfonilureic de generaţie nouă sau insulină bazală cu risc mic de hipoglicemie. Ordinea insulinelor în raport cu riscul de hipoglicemie, conform consensului, este degludec < glargin300 < glargin100 < detemir < NPH. 2) Impactul pe greutate. Textual: “ compelling need to miniminise weight gain or promote weight loss”. În raport cu acest principiu, opţiunea pentru linia a 2-a este reprezentată de GLP-1RA sau SGLT-2, urmând, în evoluţie, ca linia a 3-a să fie reprezentată de aceiaşi agenţi. În caz de intoleranţă sau contraindicaţii intră în discuţie DPP-4i şi, abia ulterior, SU, TZD sau insulină bazală. În raport cu impactul pe greutate, consensul stabileşte următorul clasament al GLP-1RA: semaglutid > liraglutid > dulaglutid > exenatid > liisenatid. 3) Costurile. Judecata pe considerente economice aduce în linia a 2-a sulfonilureicele (SU) sau tiazolidindionele (TZD), ulterior asocierea lor. Urmează într-o treaptă ulterioară insulina bazală cu cost minim sau DPP-4i sau un SGLT2i accesibil.

Pentru pacienţii cu boală cardiovasculară aterosclerotică sau boală cronică de rinichi, raţionamentele includ următorii agenţi terapeutici de linia a doua. 1) în cazul predominenţei ASCVD: GLP-1RA sau SGLT2i, selectând agenţii care au dovedit beneficii cardiovasculare. În cazul GLP-2RA: liraglutid > semaglutid > exenatid cu eliberare prelungită, în cazul SGLT2i: empagliflozin şi canagliflozin au dovedit un impact favorabil pe insuficienţa cardiacă. 2) în cazul predominenţei bolii renale sau insuficienţei cardiace: SGLT2i preferabil sau GLP-1RA în cazul intoleranţei sau contraindicaţiilor la SGLT2i. Consensul menţionează explicit empagliflozin şi canagliflozin. Ulterior, evitând tiazolidindionele în insuficienţa cardiacă, opţiunile cuprind: DPP-4i (exceptând saxagliptin în insuficienţă cardiacă) sau, eventual GLP-1RA, insulină bazală sau sulfonilureic. Menţiunea legată de sulfonilureice se referă la alegerea generaţiilor noi cu risc redus de hipoglicemie.

Câteva detalii tehnice referitoare la stratificările de decizie farmacologică. În primul rând boala cardiovasculară aterosclerotică (ASCVD) cuprinde două tipuri de patologii: boala manifestă (“established”): infarct miocardic, accident vascular, procedură de revascularizare sau bolile compatibile aterosclerozei clinic semnificative: accident ischemic tranzitor, angină instabilă cu spitalizare, amputaţie, insuficienţă cardiacă congestivă NYHA II-III, stenoză arterială >50%, boală coronariană documentată imagistic, boală renală cu clearance <60 ml/min. În al doilea rând susţinerea ştiinţifică provine din studiile mari cu rezultate comunicate în perioada recentă: LEADER (liraglutid), SUSTAIN6 (semaglutid), EXSCEL (exenatid), EMPAREG (empagliflozin), CANVAS (canagliflozin). Studiile pe DPP-4i documentează neutralitate cardiovasculară: TECOS (sitagliptin), EXAMINE (alogliptin), cu excepţia SAVOR-TIMI53 (saxagliptin post infarct miocardic). În al treilea rând metodologia de studiu în siguranţa cardiovasculară e extrem de complicată, motiv pentru care în majoritatea studiilor s-a ales o combinaţie de obiective, aşa-numitul MACE (Major Adverse Cardiac Events). Cu privire la gradualitatea intervenţiilor, un algoritm explicit este publicat în raport cu terapiile injectabile. Motivul pentru care stratificarea în funcţie de tipul de administrare este important este aderenţa.

Stilul de viaţă, nutriţie, chirurgia obezităţii consensul ADA-EASD 2018 detaliază o combinaţie de măsuri farmacologice cu non-farmacologice. Dieta are la bază calitatea şi restricţia calorică, cu o importantă menţiune: “while preserving the pleasure of eating”. Opţiunile: dietă mediteraneană, DASH, low-carb, vegetariană şi “altele” sunt ca atare menţionate. Restricţia calorică, cu sau fără calcul de calorii, trebuie individualizată, programele cu substitute de mese sunt acceptate. Activitatea fizică poate cuprinde, explicit, forme de mişcare precum alergarea, mersul, bicicleta, înotul, exerciţiile cu greutăţi, yoga, tai chi şi “many others”. O paranteză personală: e interesant, ca specialist, să parcurgi astfel de materiale şi dintr-o altă perspectivă: nu doar ce e prezent în ghiduri/consensuri ci şi ce lipseşţe din ele. Concret în acest caz: postul intermitent nu este menţionat, dovezile beneficiilor în diabet sunt slabe în prezent. Medicaţia pentru slăbit compatibilă cu obiectivele tratamentului în diabetul tip 2 cuprinde: lorcaserin, naltrexonă+bupropion, orlistat, fentermină+topiramat şi liraglutid de 3 miligrame. Am detaliat în alte articole mecanismele medicamentelor de slăbit, avantajele şi dezavantajele. Dintre operaţii, următoarele variante sunt incluse în rândul măsurilor antihiperglicemiante, cu avantajele şi dezavantajele specifice: gastric-sleeve-ul (VSG, vertical sleeve gastroplasty), by-pass-ul (RYGB, Roux-en-Y gastric bypass), diversia biliopancreatică (BPD, biliopancreatic diversion) şi inelul. Primele trei proceduri sunt însoţite de efecte metabolice, iar toate sunt înscrise în categoria “avantaje” cu, textual, “creşterea ratei de remisie a diabetului” şi “scăderea medicaţiei”. Dezavantajele sunt costul, riscul de reoperare, sindrom dumping, malabsorbţii, depresie, ulcer, hipoglicemie, dependenţă de alcool şi opioide. Voi reveni şi cu aceste aspecte într-un articol separat. Un foarte “îndrăgit” studiu este citat şi în documentaţia ghidului, este studiul cu dieta lichidă de 800-850 de calorii asociată cu o remisie de 46% a diabetului la un an.

Rezerve şi limite. Coerent cu minuţiozitatea şi precizia documentului, consensul se încheie cu menţionarea limitelor şi stadiului actual. Consider că e interesant să extrag şi aici câteva idei. O idee este că medicina personalizată/de precizie încă nu e aplicabilă: “-omics and big data are largely unrealized…”. Alta este că tehnologia incă nu-şi arată beneficiile: “rolul adaptărilor automate, informatizate, ale tratamentului nu e elucidat”. Subscriu la ambele idei. De asemenea tehnicile ce utilizează celule-beta nu sunt într-un stadiu bun. Incheind, ceea ce s-ar putea chema pretenţios “gap translaţional” este o realitate: între studiile clinice, practic cercetarea ştiinţifică curată, şi aplicarea în cabinetul de zi cu zi există o prăpastie cu nenumărate faţete, inclusiv costuri, preferinţele pacientului, organizarea sistemului medical.

Concluzia personală cu privire la document este că avem în faţă o schimbare de “paradigmă”, cum am zis pretenţios în titlu, în realitate o mini-revoluţie determinată de schimbările mari din diabetologie din ultimii ani. Pe de o parte medicamentele şi informaţiile noi, pe de altă parte implicarea tot mai mare a sistemelor medicale şi paragrafelor de “costuri”, mai ales la o boală răspândită epidemic. Per total, însă, acest tip de documente, consensuri, ghiduri, fac ordine în ceea ce se cheamă: “medicină bazată pe dovezi”. Astăzi medicina nu mai este o artă, ca pe vremuri, este o profesie în care trebuie să-ţi bazezi deciziile pe date concrete, aşa cum arată ele în diferite momente, aşa cum sunt recunoscute de ştiinţă, legislaţie, aşa cum sunt acceptate de pacient. Inchei cu o sintagmă ce mi s-a părut foarte importantă în ghid, dincolo de aspectele tehnice: “shared-decision”. Diabetul este o boală în care decizia e bine să fie luată împreună cu pacientul şi nu doar pentru pacient. Astfel de “mici detalii” au o mare importanţă.

Publicat: 7 octombrie 2018. @adriancopcea.com

Referinţă:    Davies, M.J., D’Alessio, D.A., Fradkin, J. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia (2018). https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5. Link: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-018-4729-5