Dr. Adrian Copcea

Blog şi articole medicale


Scrie un comentariu

Noutăţi în lista de antidiabetice din România: 3 reprezentanţi noi ai clasei “agonişti de receptori GLP-1”

Recent a avut loc la Bucureşti lansarea pe ţară a antidiabeticului liraglutid (Victoza, producător Novo Nordisk). Această lansare urmează la puţin timp lansării “colegului de clasă” dulaglutid (Trulicity, producător Lilly) şi combinaţiei de insulină cu lixisenatid în stilou injector comun (Suliqua, producător Sanofi). Cele 3 medicamente noi se alătură unei molecule deja prezente de mai mulţi ani în prescripţiile diabetologilor, exenatida, disponibilă sub două versiuni: cea cu injectare săptămânală (Bydureon, producător Astra-Zeneca) sau zilnică (Byetta, producător Astra-Zeneca). Informaţiile mai sus prezentate şi listele exhaustive cu medicamentele disponibile pentru pacienţii din România sunt publice şi în permanenţă disponibile şi actualizate pe pagina Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate (www.cnas.ro). Alături de extinderea clasei ce cuprinde medicamentele mai sus menţionate, în 2018 lista de antidiabetice disponibile gratuit pentru pacienţi s-a extins şi cu medicamente din alte clase, în particular cea a inhibitorilor DPP-4, inhibitorilor SGLT-2 şi o nouă clasă de insulină, insulina ultrarapidă, prin reprezentantul Fiasp (producător Novo Nordisk).

Clasa agoniştilor receptorilor de GLP-1 împreună cu clasa inhibitorilor de DPP-4 sunt reunite sub termenul: “medicaţii incretinice”, ele au la bază efectul hormonului intestinal GLP-1: primele medicamente sunt substanţe similare sau care exercită efecte similare cu GLP-1 (glucagon-like peptide 1) iar celelalte sunt medicamente ce cresc nivelele hormonului GLP-1 produs în mod normal în organism, prin inhibarea degradării de către enzima dipeptidil-dipeptidază-4 (DPP4). Inhibitorii de SGLT-2, cealaltă categorie de medicamente cu reprezentanţi în extindere atât pe plan mondial cât şi în România, acţionează prin creşterea eliminării de glucoză la nivelul rinichilor (efect glucuretic). Atât terapiile incretinice cât şi cele glucuretice constituie ceea ce în prezent primeşte adeseori denumirea de “tratamentul modern al diabetului”.

Cel puţin două elemente explică extinderea pe plan mondial a acestor clase. Pe de o parte un element este cel legat de rezultatele clinice, practice: mecanismele acestor terapii în comparaţie cu alte terapii prezintă avantaje în ce priveşte controlul glicemiei, în mod special prin reducerea riscului de hipoglicemie, şi greutăţii: niciunul din reprezentanţii acestor clase moderne nu prezintă risc de creştere în greutate, dimpotrivă: unii agenţi au efecte de scădere în greutate. Notabil, liraglutidul, într-o altă concentraţie decât cea utilizată în diabetul tip 2, este şi un medicament aprobat în Statele Unite pentru utilizare în obezitate chiar în absenţa diabetului. Un al doilea element care explică dinamica medicamentelor utilizate în diabet este reprezentat de impactul pe sistemul cardiovascular. Sunt mai mulţi ani de când antidiabeticele nou apărute trebuie să treacă prin filtrul datelor de siguranţă cardiovasculară. Cel puţin doi reprezentanţi ai claselor mai sus menţionate s-au dovedit nu doar neutri, cum o cer ca minimă condiţie aprobările actuale FDA şi EMA, ci chiar protectori cardiovasculari. Aspectul este deosebit de important pentru că diabetul în sine este o boală cardiovasculară, persoana cu diabet tip 2 este mai expusă afecţiunilor din sfera bolilor aterosclerotice/de vase mari: cardiopatie ischemică (angină pectorală, infarct miocardic), accident vascular cerebral, boală arterială periferică. Mai mult: faptul că unele terapii antidiabetice “intră în teritoriul” medicamentelor de protecţie cardiovasculară a ridicat de curând chiar problema apariţiei specialiştilor în “boli cardiometabolice”, intersecţiile dintre bolile metabolice şi bolile cardiovasculare fiind multiple: obezitatea, diabetul tip 2, hipertensiunea arterială, dislipidemiile, steatoza hepatică şi o serie de boli cardiovasculare aterosclerotice sunt o familie de boli şi nu boli independente una de alta.

Profit, în contextul paragrafului anterior, să subliniez cititorilor interesaţi că diabetul zaharat tip 2 nu este o simplă“boală a zahărului” ci, cu mult mai important, este o boală complexă a vaselor de sânge: atât cele mari (inimă, vasele cerebrale şi vasele membrelor inferioare) cât şi cele mici (retină, rinichi, picioare). Aici sunt de menţionat încă două elemente ce fac legătura dintre terapiile noi şi avantajele asupra sistemului cardiovascular. Un element este acţiunea asupra glicemiei postprandiale (glicemia de după mese, măsurată cel mai adesea la 2 ore), un factor asociat de mai mult de 30 de ani cu ateroscleroza (de unde şi unul din aforismele celebre în diabetologie: “ateroscleroza este un fenomen postprandial”). Celălalt element este riscul scăzut de hipoglicemie, incident asociat nu doar cu disconfort clinic semnificativ ci mai ales cu creşterea, pe termen lung, a riscurilor cardiovasculare, ceea ce chiar i-a adus catalogarea drept: “factor independent de risc cardiovascular”.

Închei spunând că disponibilitatea de medicamente noi în arsenalul terapeutic pentru diabetul zaharat în România nu poate fi altfel decât binevenită, aşa cum este binevenită orice extindere a opţiunilor de tratament în orice boală, şi adaug că articolul de astăzi este scris la foarte puţin timp de la un anunţ foarte important pentru copiii cu diabet tip 1, cel că statul român va susţine financiar dispozitive de monitorizare continuă a glicemiei. Sunt veşti bune pentru pacienţii noştri.


Scrie un comentariu

Mecanismele şi tratamentul actual în diabetul tip 2*

Sunt aproape 10 ani de când în descrierea fiziopatologiei diabetului tip 2 s-a formulat conceptul “octetului periculos” (1), concept ce a înlocuit clasica viziune duală ce defineşte diabetul tip 2 ca o combinaţie de insulinorezistenţă cu un obligatoriu deficit insulinosecretor. La rândul ei insulinorezistenţa se manifestă în numeroase sedii, inclusiv adipocitele şi creierul. Ficatul şi muşchiul sunt puternic insulinorezistente în diabetul tip 2, cu efecte pe hiperglicemia bazală prin supresie inadecvată a producţiei (ficatul) şi postprandială prin preluare deficitară a glucozei circulante (muşchiul). La nivelul celulei beta pancreatice secvenţa patologică precede apariţia diabetului, etapele de prediabet fiind marcate de o hipersecreţie insulinică drept răspuns la insulinorezistenţă, cu un deficit insulinosecretor ce corespunde unei pierderi a 80% din funcţie la declanşarea diabetului. Cele 3 componente: deficitul insulinosecretor beta-pancreatic şi insulinorezistenţa hepatică şi musculară constituie “triumviratul” clasic al fiziopatologiei diabetului, completat în era modernă de defectele periferice tot mai bine descrise şi abordate inclusiv prin terapia farmacologică.

Un ax important vizat de diabetologia modernă este axul incretinic, a cărui descoperire a devoalat încă două “slăbiciuni” ale organismului cu diabet: insuficienta producţie a hormonilor gastrointestinali incretinici, GLP-1 şi GIP şi răspunsul inadecvat beta-celular la aceşti hormoni, prin insulinorezistenţă pancreatică. Tot la nivelul pancreasului un alt mecanism vizând glucagonul tinde să ocupe părţi tot mai importante în defavoarea viziunii “insulinocentrice”: în diabetul tip 2  există supraproducţie de glucagon în celulele alfa cu răsunet asupra hiperproducţiei hepatice de glucoză. Antidiabeticele din clasele inhibitorilor DPP-4 şi agoniştilor receptorilor GLP-1, denumite împreună “terapii incretinice”, acţionează pe aceste mecanisme.

Adipocitele, la rândul lor, manifestă insulinorezistenţa prin creştere de acizi graşi circulanţi şi metaboliţi lipidici ce accentuează insulinorezistenţa în alte organe. Un alt sediu al octetului este creierul, a cărui rezistenţă la acţiunea anorectigenă a insulinei contribuie la disfuncţii de apetit şi creştere în greutate. Recent abordat şi în farmacoterapie, rinichiul constituie un ultim braţ al octetului prin fenomenul de creştere a reabsorbţiei de glucoză. Inhibitorii SGLT-2 antagonizează, în practică, acest mecanism, prin acţiune glucuretică (glucozurie indusă medicamentos).

Descrierea acestor noi verigi fiziopatogenice din diabet a adus cu sine un arsenal farmacologic larg, cu ţinte multiple şi clare beneficii pentru pacient în termeni de eficienţă, confort, durabilitate. Practic diabetologia clasică, cea cu două tipuri de terapii: insulină sau agenţi insulinosecretori (sulfoniluree şi meglitinide) şi medicaţie insulinosensibilizantă (metforminul) a fost, treptat, completată de agenţi cu acţiuni complexe pe organe ţintă (2). Însuşi metforminul, agent central în terapia diabetului, a dovedit efecte pe multiple axe patogenice, inclusiv pe axa incretinică şi semnalarea prin AMPk. Agenţi insulinosensibilizanţi ca tiazolidindionele şi agoniştii de GLP-1 au dovedit, suplimentar, efecte de prezervare a funcţiei betacelulare, măsurabile în ani până la intensificarea tratamentului. De asemenea, diversificarea arsenalului terapeutic a adus şi primele clase cardioprotectoare (în rândul agoniştilor receptorilor GLP-1 şi inhibitorilor SGLT-2) şi opţiuni mai largi în raport cu riscul de creştere în greutate şi riscul de hipoglicemie, aspecte deosebit de importante în practică. O astfel de abordare pe multe planuri permite, inclusiv în România de cateva luni, utilizarea chiar a cvadruplei terapii non-insulinice în diabetul tip 2 (3).

În sens şi mai larg, extinderea identificarii defectelor a adus un puternic argument ideii că “fiecare persoană cu diabet are propria boală”, cu o implicare variabilă a diferitelor mecanisme, ceea ce, dublat de disponibilitatea medicamentelor ce le ţintesc, permite o mult mai mare apropiere de medicina personalizată. Într-o “traducere” simplă: pentru pacient putem vorbi de tratamente tot mai bune, mai sigure şi personalizate, iar pentru medic de un mult mai bun arsenal cu foarte clare beneficii în principalul parametru urmărit de diabetologia contemporană: calitatea vieţii pacienţilor.

Autor: Dr. Adrian Copcea
Publicat: 1 august 2018 @adriancopcea.com
*O formă prescurtată şi adaptată a acestui articol va fi publicată în “Medici şi Farmacişti”, ediţia tipărită. Articolul este destinat medicilor şi personalului medical.

Bibliografie selectivă:
1. DeFronzo RA1, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S127-38. doi: 10.2337/dcS13-2011
2. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2018. Diabetes Care 2018 Jan; 41(Supplement 1): S73-S85. https://doi.org/10.2337/dc18-S008
3. Casa Naţională de Asigurări. LISTA denumirilor comerciale şi a  preturilor de decontare a medicamentelor care se acordă bolnavilor cuprinşi în cadrul programelor naţionale de sănătate. http://www.cnas.ro/casmb/media/pageFiles/Lista%20medicamentelor%20C2%20valabila%2001%2002%202018-2.pdf