Imi face o reală plăcere să scriu acest articol, mai ales că, după cum spunea cineva, cel mai mult beneficiază de scrierea unui articol cel ce-l redactează 😊 Dar sper să fie lămuritor pentru cei ce se interesează despre această familie de medicamente cu speranţa unei mai bune evoluţii a kilogramelor, diabetului etc. Sau, desigur, pentru cei ce deja le utilizează. De ce spun „medicina diabetului şi kilogramelor”: pentru că această familie de medicamente are reprezentanţi şi în rândul tratamentelor medicamentoase ale obezităţii (Saxenda) dar şi în rândul tratamentelor diabetului (Byetta, Bydureon, Trulicity, Victoza, Ozempic, Rybelsus + diferite alte combinaţii, de exemplu combinaţiile cu insulină Suliqua şi Xultophy). Le-am scris în ordine istorică, în această ordine ele au fost prescrise şi în România şi sunt prescrise în continuare – cele pentru diabet prin Programul Naţional de Diabet, iar cel pentru obezitate (Saxenda) contra cost. Era 2005 când a intrat la nivel internaţional primul preparat, Byetta (2008 în România), al doilea a intrat în 2011, în România: Bydureon, următorul, Trulicity în 2014, iar în ultimii ani au intrat Ozempic şi Saxenda. Practic în permamenţă preparatele s-au înmulţit şi diversificat. Ultimele două, Ozempic şi Saxenda, au făcut valuri în România în ultimii 1-2 ani în mod parţial justificat / parţial nejustificat. Justificată e reacţia la intrarea medicamentului Saxenda, care, într-adevăr, constituie o revoluţie, fiind primul preparat din această familie APROBAT IN OBEZITATE şi disponibil în România. Persoanele obeze, chiar şi fără diabet, pot lua acest tratament dacă le este prescris de un medic (nedecontat, în prezent). În schimb referitor la Ozempic, el este un preparat care face parte dintr-o istorie mult mai lungă, apariţia sa nu este, în niciun fel, o revoluţie. Dar există, totuşi, o revoluţie căreia va merita să-i aloc un alt articol, şi anume apariţia unui preparat din această familie sub formă de capsule. El se numeşte Rybelsus şi conţine aceeaşi substanţă ca Ozempic-ul, semaglutida. Am intrat intenţionat în numele produselor pentru cititorii interesaţi, nu am făcut niciun fel de menţiune referitor la unul sau la altul în sensul de a face vreo recomandare care să nu fie etică, responsabilitatea prescrierii este întotdeauna a medicului care o face, iar aceste medicamente sunt medicamente de luat cu reţetă. Dealtfel toate aceste denumiri sunt denumiri accesibile oricui din listele publice cu medicamentele pentru diabet zaharat publicate pe site-ul Casei de Asigurări. De asemenea, prospectele lor şi rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) – materialul exhaustiv scris pentru personalul medical – sunt, şi ele, disponibile pe Internet gratuit. Ele pot fi utilizate şi ca referinţă de către oricine doreşte să exploreze detaliile acestor produse dar şi ale acestui articol.
O SCURTĂ ISTORIE A AGONIŞTILOR GLP-1
Contrar valurilor de pe Internet privitor la diferite produse (acum Ozempic şi Saxenda dar, în trecut, acelaşi val l-a produs şi primul intrat pe piaţă, Byetta – şi era acum 14 ani! ) produsele din familie au o istorie foarte foarte lungă. Mai precis ea începe în anii 1970 (!). De fapt chiar cu mult înainte se descoperise că intestinele „vorbesc” cu pancreasul, că reacţiile la mâncare se produc şi printr-o „colaborare” între intestin şi pancreas. La vremea la care făceam eu facultatea (1996-2002, dar nu cred că e cineva foarte curios de biografia mea 😊 doar semnalam că e ceva de demult 😊) auzeam, noi, studenţii la medicină, la materia numită fiziologie, de un hormon intestinal numit „enteroglucagon”, un hormon care influenţează reacţiile pancreasului la mâncare. Mai apoi, în timp, s-a tot descifrat acest „enteroglucagon” şi s-a lămurit că de fapt există o moleculă mai lungă numită „proglucagon” care, în timp, a fost separată în diferite porţiuni. Pentru iubitorii de detalii tehnice, cel mai probabil medicii în acest caz punctual, de fapt proglucagonul este GRPP + oxintomodulină (care este Glucagon + IP-1) + GLP-1 + IP-2 + GLP-2. De fapt acesta este lanţul ADN al marii molecule de proglucagon. Şi, iată, a apărut GLP-1. Cel de care vorbim şi pe care îl vedeţi şi în titlu. E o bucăţică din acea substanţă ce a ajuns să fie exploatată farmacologic şi utilizată, în prezent, de pacienţi de ordinul milioanelor. În anii 1970 s-a lămurit structura chimică a acestui GLP-1.
Semnificaţia spectaculoasă acestor descoperiri este următoarea: când mâncăm se produc diferiţi hormoni care vor dicta corpului să uitilizeze nutrienţii aduşi de alimente: cel mai cunoscut este insulina, care spune corpului să preia glucoza provenită de la alimente, dar mai sunt şi alţii. Se credea iniţial că doar pancreasul produce astfel de hormoni. De fapt astfel de detalii descoperise şi detaliase foarte bine Nicolae Paulescu (românul despre care în unele cărţi se scrie că „a descoperit insulina”) dar asta era prin anii 1920. Iar aceşti ani 1970 au adus marea surpriză că nu doar pancreasul produce hormoni ci şi intestinele (!). Da, pare oarecum „abrupt” să citeşti că intestinul este „o glandă” dar asta e realitatea. Iar intestinele produc aceşti hormoni, între care şi GLP-1, pentru a da semnale legate de alimentaţie. Iar semnalul major al moleculei de GLP-1 este următorul: „gata, ajunge, e momentul ca masa să se termine!”. Şi mai departe, o semnificaţie tot spectaculoasă a acestui tip de funcţie de glandă endocrină a tubului digestiv, a fost descoperită într-un mod foarte practic cu ocazia apariţiei operaţiilor de slăbit. Tăierea stomacului s-a dovedit de fapt eficientă cel mai mult prin efectele endocrine, nu prin cele mecanice. Şi stomacul era glandă endocrină, şi operaţiile erau….endocrinologice, metabolice. De aceea veţi auzi des sintagma „chirurgie metabolică”, „chirurgia diabetului” şi astfel de formulări – de fapt sunt operaţii pe tubul digestiv care influenţează hormoni.
În diabetologie aplicaţia majoră a acestei descoperiri a fost exploatarea în practică a unui anume efect, numit „efect incretinic”. Acest grup de hormoni intestinali face ca alimentele să facă pancreasul să reacţioneze mai bine prin insulină la alimente consumate „pe gură” decât la cele injectate în venă. „Efect incretinic” chiar vine de la „INcreased seCRETion of Insulin”, din aceste cuvinte e extras cuvântul „incretine”. Iar aplicabilitatea practică a acestui efect s-a făcut cu medicamente chiar înainte de utilizarea ca atare a acestor medicamente pe bază de GLP-1 (sau substanţe înrudite cu el). Medicamentul Januvia, care a intrat primul pe piaţa din România – iar clasa se prescrie în continuare, cu multe medicamente din familie, a fost de fapt primul tratament incretinic, chiar înaintea agoniştilor GLP-1. De fapt la el şi la medicamentele din familie, numite inhibitori DPP4 sau „gliptine” (pentru că denumirea lor se termină mereu cu „gliptină”: sitagliptină, saxagliptină, vildagliptină etc.), efectul este tot pe GLP-1, dar indirect: medicamentele inhibă o enzimă care „descătuşează” hormonul GLP-1 din corpul pacientului. Iar în familia de care vorbesc în postare, numită agonişti GLP-1 (sau mai lung: agonişti ai receptorilor GLP-1 sau, şi mai lung, agonişti ai peptidei umane de tip 1 asemănătoare glucagonului), hormonul sau o substanţă asemănătoare sunt date „de-a gata”.
CE FAC AGONIŞTII GLP-1?
Agoniştii GLP-1 cresc la nivelul pancreasului secreţia de insulină şi suprimă secreţia de glucagon, la nivelul tubului digestiv întârzie evacuarea gastrică şi declanşează efectul de „frână ileală” (cel exploatat de „operaţia de diabet din Turcia” numită transpoziţie ileală), iar la nivelul creierului induc saţietate. In practică efectele se pot vedea în scăderi în kilograme şi în reducerea glicemiilor postprandiale (la 2 ore după mese), ele la rândul lor reflectate în nivelul hemoglobinei glicate (HbA1c). Acest tip de efecte este, aşa cum am explicat în exact articolul anterior, diferit la persoane diferite: efectul poate fi mai puternic la unele persoane decât la altele. De asemenea, nu doar eficienţa ci şi efectele secundare pot fi diferite de la om la om, efectul major este cel legat de însuşi mecanismul de acţiune: greaţa. De fapt un nivel de greaţă este acceptabil şi este un scop în sine al tratamentului, dar dacă acest simptom devine supărător, de exemplu dacă ajunge să cauzeze vărsături, atunci medicul va decide să intervină – cel mai adesea prin modificări de doze / ritm, uneori prin medicamente simptomatice (de exemplu medicamente ce stimulează golirea stomacului).
EFECTELE SECUNDARE
Există un anume tipar de efecte secundare strict derivate din mecanismul de acţiune, am menţionat mai înainte greaţa. Câteva măsuri la îndemână pacientului pentru a evita efectele secundare sunt consumul mai mic de grăsimi, atenţia la fibre (pe care, altfel, le încurajăm, dar în combinaţie cu acest tratament ele pot agrava simptomele gastrice – la fel ca grăsimile, prin menţinerea mai mult timp a alimentelor în stomac), consumul de mese mai mici cantitativ (dealtfel aceasta se şi întâmplă spontan la mulţi pacienţi în aceste tratamente) şi evitarea întinderii în pat dupa mâncare. De asemenea trebuie ştiut că există un anumit bioritm al acestor efecte: in general ele sunt mai puternice în primele săptămâni de tratament şi, în funcţie de preparat, la un anumit interval de timp (de exemplu a 2-a sau a 3-a zi) de la injecţia săptămânală (în cazul injecţiilor săptămânale). Din toate aceste motive, dar cel mai mult din motive de siguranţă, aceste tratamente se prescriu în mod ideal de către medic împreună cu recomandări de nutriţie. Doar ca paranteză, acest tip de consult „pentru Saxenda” sau pentru substanţe înrudite am început să-l facem şi în clinică, în tandem medic + dietetician, tocmai pentru a avertiza cu privire la efectele secundare care pot apărea şi modalităţi de contracarare a lor. Alte efecte secundare care pot apărea sunt durerile de cap, bătăile accelerate ale inimii (tahicardia).
CLASIFICAREA PREPARATELOR
Preparatele din familia „agonişti GLP-1” sau „incretinomimetice” sunt de mai multe tipuri.
După formula chimică* ei se împart în:
-Analogi de GLP-1: substanţe care prezintă similitudini foarte mare cu hormonul uman: semaglutid, liraglutid, dulaglutid, albiglutid (doar primii 3 sunt comercializaţi în România).
-Agonişti de GLP-1 dar care nu sunt analogi: exenatid, lixisenatid (aceste substanţe au similitudini mai mici cu hormnul uman, baza formulei chimice este substanţa exendin-4)
*Aici există o subtilitate: nu toţi agoniştii sunt analogi, dar acest detaliu nu este important pentru publicul larg.
După ritmul de adminsitrare ei se împart în:
-Preparate cu administrare injectabilă zilnică: exenatid (2/zi), liraglutid (1/zi, atât preparatul antidiabetic cât şi preparatul antiobezitate), lixisenatid combinat cu insulină, liraglutid combinat
-Preparate cu administrare injectabilă săptămânală: exenatid cu eliberare prelungită, semaglutid, dulaglutid
-Preparate cu administrare orală: semaglutid oral (1/zi, 3 dozaje).
DENUMIRI COMERCIALE ALE MEDICAMENTELOR DIN FAMILIA AGONIŞTILOR GLP-1 DISPONIBILE ÎN ROMÂNIA LA DATA ARTICOLULUI
Medicamentele antidiabetice (în ordine istorică):
-Byetta (exenatid cu administrare zilnică)
-Bydureon (exenatid cu administrare săptămânală)
-Trulicity (dulaglutid)
-Suliqua (lixisenatid + insulină glargin)
-Victoza (liraglutid)
-Ozempic (semaglutid)
-Xultophy (liraglutid + insulină degludec)
Medicamentele antiobezitate:
-Saxenda (liraglutid).
CONCLUZII ŞI REZUMAT
Acest articol a prezentat în detaliu familia de medicamente numită „agonişti GLP-1” utilizată în prezent în diabetul zaharat tip 2 şi în obezitate. Sunt medicamente ce trebuie luate întotdeauna la recomandarea şi sub supravegherea unui medic. Medicamentele antidiabetice se prescriu doar pentru persoanele cu diabet tip 2, prin programul naţional, iar medicamentul destinat obezităţii se prescrie în obezitate şi este un tratament cu plată. Am lăsat în articol şi denumirile comerciale pentru cei ce doresc să aprofundeze mecanismul, efectele secundare şi alte detalii ale medicamentelor şi îndemn la responsabilitate în utilizarea acestor medicamente. Sub nicio formă nu am făcut recomandări de tipul „utilizaţi!” sau „nu utilizaţi!”, este în afara eticii profesionale să recomandăm sau nu medicamente în afara consulturilor de cabinet, ceea ce furnizează acest articol sunt detalii tehnice ale acestei familii de preparate şi un punct de plecare pentru toţi cei ce vor să înţeleagă mai bine specificul acestor medicamente.
Dr. Adrian Copcea
Medic primar Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice
Centrul Medical Asteco, Cluj-Napoca
Referinte (selectiv):
(1) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5707151/
(3) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553105/
+Rezumatele caracteristicilor produsului pentru toate preparatele mentionate in articol.
Dr. Adrian Copcea 